[發(fā)明專(zhuān)利]阿戈美拉汀的新晶型

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410757631.8
• 申請(qǐng)日: 2014-12-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104529804A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 成永之
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 連云港金康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C233/18
• 分類(lèi)號(hào): C07C233/18;C07C231/24;A61K31/165;A61P25/00;A61P25/20;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/18;A61P9/00;A61P1/00;A61P3/04;A61P25/08;A61
• 代理公司: 南京天華專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物晶型技術(shù)領(lǐng)域，涉及阿戈美拉汀的新晶型及其制備方法，以及包含阿戈美拉汀晶型的藥物組分。

背景技術(shù)

阿戈美拉汀(agomelatine)的化學(xué)名為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，該化合物具有良好的藥理學(xué)性質(zhì)，是有法國(guó)塞維爾(Servier)公司研制的新一類(lèi)抗抑郁及抗焦慮藥。

該化合物不僅是褪黑素(melatonin,MT)受體激動(dòng)劑，同時(shí)也是5-羥色胺(5-HT)2C受體拮抗劑。因此能夠有效治療成人抑郁癥，尤其對(duì)重度抑郁癥(MMD)療效顯著，除此之外，還能夠改善睡眠參數(shù)和保持性功能。

專(zhuān)利EP0447285中公布了阿戈美拉汀化學(xué)結(jié)構(gòu)及其作為抗焦慮劑、抗抑郁劑及抗精神病藥等用途。

目前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)化合物都有兩種或者兩種以上的晶型，即不同的晶格排列，該現(xiàn)象稱(chēng)之為同質(zhì)多晶現(xiàn)象。同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在差別，另外其穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓縮性也可能會(huì)不同，這些理化性質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生一定的影響。

專(zhuān)利CN101921205A中給出了將阿戈美拉汀在酰胺和水混合溶劑中加熱然后冷卻析晶，過(guò)濾干燥得到晶型I。其PXRD特征峰圖譜列于下表：

專(zhuān)利CN101041629A中給出了用乙醇和水混合溶劑制備阿戈美拉汀晶型Ⅱ的方法。

專(zhuān)利CN1907959A中給出了熔融后緩慢冷卻的方式制備晶型Ⅲ的方法。

專(zhuān)利CN1907957A中給出了熔融后在50至70℃之間快速冷卻，并在70℃維持約5小時(shí)制備晶型Ⅳ。

專(zhuān)利CN1907958A中通過(guò)“高能”機(jī)械研磨得到晶型Ⅴ。同時(shí)該專(zhuān)利也給出了另一種制備方式，即熔融后放至室溫并加入少量新制備的晶型Ⅴ，冷卻直至結(jié)晶完成。

專(zhuān)利CN101429134A中將阿戈美拉汀的異丙醚溶液在沸騰狀態(tài)下加熱后迅速冷卻至0℃，真空過(guò)濾后，最終得到晶型Ⅵ。該專(zhuān)利也給出了另一種制備方式，即在室溫、高壓下將阿戈美拉汀在乙醇/水(體積比1:1)混合溶劑中結(jié)晶24小時(shí)。

CN101704763描述阿戈美拉汀溶于溶劑醇，酰胺，酮或者腈類(lèi)后加水得到晶型I。

CN101643432記載了阿戈美拉汀溶于乙醇和異丙醚中，噴霧干燥得晶型V方法。

上述制備方式中有些較為繁瑣，有些重現(xiàn)性差，有些制得的產(chǎn)品流動(dòng)性、穩(wěn)定性差，對(duì)下一步的制劑處方研究并無(wú)優(yōu)勢(shì)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明人在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了不同于文獻(xiàn)報(bào)道的阿戈美拉汀的新晶型，該阿戈美拉汀新晶型產(chǎn)品顆粒大，流動(dòng)性好，并且其制備方式簡(jiǎn)單，具有重現(xiàn)性。

本發(fā)明的另一目的是提供一種阿戈美拉汀新晶型的制備方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供一種阿戈美拉汀新晶型的組合物及其用途。

本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到：

一種阿戈美拉汀的新晶型，其X-射線(xiàn)衍射圖譜(XRPD，使用Cu-Ka輻射)在2θ角為11.86±0.2、17.59±0.2、18.39±0.2、19.71±0.2、20.49±0.2、21.87±0.2、22.60±0.2、22.97±0.2、23.97±0.2、24.58±0.2、25.34±0.2、27.12±0.2、29.80±0.2、30.30±0.2、31.30±0.2、31.98±0.2和40.55±0.2處有衍射峰。

進(jìn)一步的，該阿戈美拉汀的新晶型使用Cu-Ka輻射，其以衍射峰的位置(2θ，以度表示)、晶面間距峰的相對(duì)強(qiáng)度(I，以百分比％表示)表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜參數(shù)如下表1。

表1阿戈美拉汀新晶型的X-射線(xiàn)粉末衍射圖的特征峰參數(shù)

也包含衍射特征峰的2θ角度符合誤差范圍在±0.2°以?xún)?nèi)的晶體。

本發(fā)明的阿戈美拉汀的新晶型，其X-射線(xiàn)衍射圖譜中每個(gè)衍射峰的相對(duì)峰強(qiáng)度不偏離附圖1所示圖譜中相對(duì)峰強(qiáng)度20％以上。

進(jìn)一步的，本發(fā)明的阿戈美拉汀的新晶型的X-射線(xiàn)衍射圖譜(XRPD圖譜)基本上如圖1。

本發(fā)明所述阿戈美拉汀新晶型粒度分布均勻，粒度分布曲線(xiàn)呈正態(tài)單峰分布，粒度大，主粒度在100μm以上。