[發明專利]一種新型多肽化合物及其制備方法和其醫藥應用

有效

• 申請號: 201410756462.6
• 申請日: 2014-12-10
• 公開（公告）號: CN104478991B
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發明（設計）人: 丁文鋒;賴燕敏;張繼勇;陳言榮
• 申請（專利權）人: 深圳市維琪醫藥研發有限公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;A61K8/64;A61Q19/00
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 韓英杰

本發明提供了一種多肽活性化合物，特別是羥脯氨酸的三肽化合物及其制備方法，以及所述化合物的醫藥用途，特別是皮膚美容，包括治療皺紋的應用。本發明涉及的化合物具有很好的抗皺紋作用，其活性高于市場現在使用的同類產品，并且通過本發明的制備方式制備，得到產品的產率高，非常適用于市場普及推廣。所述多肽活性化合物結構式如下：

技術領域

本發明屬于醫藥領域，特別涉及一種多肽化合物和其制備方法，以及和其醫藥應用，特別是皮膚美容的應用。

背景技術

皺紋的產生與年齡、表情肌和重力等密切相關。當表情肌收縮時，皮膚會收縮而出現皺紋。正常的、年輕的皮膚具有一定的彈性和張力，當表情肌松弛后，皮膚會很快復原，使皺紋消失。人進入中年后，人體各項機能活躍度逐漸下降，皮膚作為人體最大的器官也開始明顯老化，皮膚變薄、變硬、干燥、張力降低。真皮彈力纖維、斷裂，使皮膚的張力和彈性降低，這樣，當表情肌松弛后，皮膚不能很快復原，久之則使皺紋“凝固”下來，表情肌不收縮皺紋依然存在。隨年齡增大，皮膚和皮下組織更加松弛，加上面部支持組織的萎縮或缺失，以及肌肉的松軟，皮膚將會在重力的作用下發生滑墜，形成更深的皺紋。

目前通常采用侵入式的方法祛除皺紋，如采用注射肉毒桿菌毒素(Botox)使面部表情肌麻痹松弛而達到迅速祛皺的功效。Botox作用于膽堿能運動神經末梢，神經肌肉接頭即突觸處，抑制突觸前膜神經介質—乙酰膽堿的釋放，使肌肉纖維不能收縮，肌張力減低，因而肌肉麻痹。這種肌松弛時間是有限的，只能維持3～6個月。這種方式也伴隨著很大的風險，如感染、疼痛、注射不當引起面癱等。

在此基礎上，彭特法姆股份公司申請的專利CN101061134A公開了一種Dipeptidediaminobutyroyl benzylamide diacetate，其具有良好的對抗皺紋的作用。其不具有Botox的風險，局部外用即可取得較好效果。與Botox不同，Dipeptide diaminobutyroylbenzylamide diacetate作用于突觸后膜，是肌肉煙堿乙酰膽堿受體(nmAChR)可逆轉的拮抗劑。其與nmAChR的ε亞單位結合從而阻滯神經遞質乙酰膽堿與受體的結合，使興奮傳遞減弱，肌肉受到刺激減少而松弛。

隨著市場的增長，人們對祛皺抗衰產品的需求也在逐漸增長，雖然Dipeptidediaminobutyroyl benzylamide diacetate具有較好的祛皺效果，但并不能滿足市場的需求，加之其昂貴的價格，也限制了其在市場的推廣應用。

發明內容

本發明的目的是尋找祛皺效果更好，成本低，適合市場推廣普及的化合物。通過大量實驗在Dipeptide diaminobutyroyl benzylamide diacetate的基礎上進行結構改造而得到本發明優選化合物，偶然發現在Dipeptide diaminobutyroyl benzylamidediacetate雜環上引進一個羥基，也即將其脯氨酸改成羥脯氨酸，得到了一系列具有優越活性的羥脯氨酸的三肽化合物。

根據藥效試驗測試，在建立的人肌細胞和來自小鼠胚胎的脊髓的神經元的共培養模型中分別加入本發明的化合物和Dipeptide diaminobutyroyl benzylamidediacetate，觀察培養模型的肌肉收縮頻率(詳見表5)，發現本發明的化合物NO.3等化合物與Dipeptide diaminobutyroyl benzylamide diacetate相比(P＜0.05)，有顯著性差異，證明了本發明的化合物NO.3等化合物具有更強的活性，更優秀的祛皺效果。

發明人推測本發明化合物具有更好的祛皺效果是由于結構中引進的羥基增加了化合物的極性，或者與受體形成氫鍵，使其與肌肉煙堿乙酰膽堿受體結合更牢固，從而延長作用時間增強拮抗阻斷效果。

本發明化合物具有以下通式：

其中