[發(fā)明專利]交聯(lián)劑和它們的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410754003.4
• 申請日: 2009-04-30
• 公開（公告）號: CN104524592B
• 公開（公告）日: 2018-06-05
• 發(fā)明（設計）人: R·V·J·查里;R·Y·趙;Y·科夫通;R·辛格;W·C·維丁森
• 申請（專利權）人: 伊繆諾金公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;C07D207/46;A61P35/00;C07K5/023;C07K5/027;C07K5/093;C07K7/02
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

1.式(II)的細胞結合劑-藥物綴合物，

其中：

CB表示細胞結合劑；

D表示通過二硫鍵、硫醚鍵、硫酯鍵、腙鍵、酯鍵、醚鍵、氨基甲酸酯鍵或酰胺鍵連接到所述細胞結合劑的細胞毒性藥物；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀是相同的或者不同的，并且是H、具有1-6個碳原子的線性烷基、具有3至6個碳原子的支化或環(huán)狀烷基、具有2至6個碳原子的線性、支化或環(huán)狀烯基或炔基、選自陰離子和陽離子的帶電荷取代基——所述陰離子選自SO₃-、X-SO₃-、OPO₃²-、X-OPO₃²-、PO₃²-、X-PO₃²-、CO₂-和所述陽離子選自含氮雜環(huán)、N⁺R₁₁R₁₂R₁₃或X-N⁺R₁₁R₁₂R₁₃、或苯基，其中：

R₁₁、R₁₂和R₁₃是相同的或者不同的，并且是H、具有1-6個碳原子的線性烷基、具有3至6個碳原子的支化或環(huán)狀烷基，和X表示苯基或者具有1至6個碳原子的線性烷基、或具有3至6個碳原子的支化或環(huán)狀烷基；

l、m和n是0或1至4的整數(shù)；

g是0；

Z是F1-E1-P-E2-F2單元，其中E1和E2是相同的或者不同的，并且是C＝O或NR₁₄，其中R₁₄是H或具有1-6個碳原子的線性烷基；P是長度在2和5個氨基酸之間的肽單元，其中E1或E2可以通過所述肽的末端氮、末端碳或者通過所述肽的氨基酸之一的側鏈連接到所述肽；以及F1和F2是相同的或者不同的，并且是式(OCH₂CH₂)_p的任選的聚乙烯氧單元，其中p是0或者2至24的整數(shù)；

Y表示羰基、硫醚基、酰胺基、二硫基或腙基；和q表示1至20的整數(shù)。

2.根據(jù)權利要求1所述的綴合物，其中細胞毒性藥物選自美登木素生物堿類、CC-1065類似物、阿霉素嗎啉、紫杉烷類、加里剎霉素類、阿里他汀類、吡咯并苯并二氮雜二聚體、siRNA或它們的組合，以及上述任一物質的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物。

3.根據(jù)權利要求1所述的綴合物，其中所述細胞結合劑結合到選自以下的靶細胞：腫瘤細胞，病毒感染細胞，微生物感染細胞，寄生蟲感染細胞，自身免疫細胞，活化細胞，髓樣細胞，或黑素細胞，表達IGF-IR、CanAg、EGFR、EphA2受體、MUC1、MUC16、VEGF、TF、EpCAM、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD11a、CD18、CD19、CD20、CD22、CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD79、CD105、CD138、EphA受體、EphB受體、EGFr、EGFRvIII、HER2/neu、HER3、間皮素、cripto、α_vβ₃整聯(lián)蛋白、α_vβ₅整聯(lián)蛋白、α_vβ₆整聯(lián)蛋白、Apo2和C242抗原中的一種或多種的細胞；以及表達胰島素生長因子受體、表皮生長因子受體或葉酸受體的細胞。

4.根據(jù)權利要求1所述的綴合物，其中所述細胞結合劑是抗體、結合到靶細胞的抗體片段、模擬抗體的adnectins、DARPins、淋巴因子、激素、維生素、生長因子、集落刺激因子或營養(yǎng)物質運輸分子。