[發明專利]卡比多巴的合成方法

在審

• 申請號: 201410753381.0
• 申請日: 2014-12-10
• 公開（公告）號: CN105732416A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 盧彥敏
• 申請（專利權）人: 青島市黃島區中醫醫院
• 主分類號: C07C243/18
• 分類號: C07C243/18;C07C241/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學合成領域，特別涉及一種卡比多巴的合成方法。

背景技術

卡比多巴，英文名：Carbidopa，為(S)-α-甲基-α-肼基-3,4-二羥基苯丙酸一水合物，卡比多巴具有較強的外周多巴脫羧酶抑制劑。不易透過血腦屏障，與左旋多巴合用時，僅抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成,減輕其外周不良反應，進而使進入中樞的左旋多巴增多，提高腦內多巴胺的濃度，增強左旋多巴的療效，所以是左旋多巴的重要輔助用藥。卡比多巴單用無效，臨床上通常將卡比多巴與左旋多巴按1：10或1:4比例配伍制成復方制劑。

卡比多巴的合成大致有3條路線：

路線一：

這條路線以二甲氧基甲基多巴鹽酸鹽為原料，收率僅有20％，已經被淘汰。

路線二：

專利230865A1所描述，以甲基多巴甲酯為原料，以硼酸保護兩個羥基，然后和3,3-戊亞甲基氧吖啶反應，然后水解制得，總收率約40％。

路線3：

專利WO200704828,以甲基多巴甲酯為原料，直接和3,3-戊亞甲基氧吖啶反應，然后水解制得，總收率約70％。

該路線收率比較高，操作簡單，產品質量好。但也有兩點不足：①工藝中的3,3-戊亞甲基氧吖啶的制備用到環己酮為原料，一方面環己酮有致癌作用不宜用于藥物合成；另一方面環己酮沸點(155.6℃)高，不便于回收套用也容易造成在產品中殘留不合格。②工藝中選用甲苯作溶劑，80-85℃制備亞胺酯，甲苯沸點高，生產的卡比多巴容易造成甲苯殘留不合格。

發明內容

本發明的目的是提供一種卡比多巴的合成方法，能夠通過簡便的工藝，制備出收率高且產品質量好的卡比多巴。

本發明所述的一種卡比多巴的合成方法，氧氮丙啶與甲基多巴酯反應生成甲基多巴亞胺酯，然后水解生成卡比多巴。

氧氮丙啶(Oxaziridine)是一類含有C、O、N的三元雜環化合物，它早在1953年就由Krimm和Emmons合成。氧氮丙啶分子中含有一個張力較強的三元環和一個較弱的N-O鍵，表現出特殊的活性，在反應中氧氮丙啶主要特點是與親核試劑反應時，既可以做胺化劑又可以做氧化劑。親核試劑對三元雜環的進攻部位取決于N原子上取代基的大小和電負性，當N原子上的取代基為較小的H時，氧氮丙啶為胺化劑，反之，則為氧化劑。一級胺與氧氮丙啶反應生成偶氮化合物；二級胺生成肼；三級胺生成內翁鹽。我們正是采用了這一原理，利用甲基多巴酯的亞胺基與氧氮丙啶反應生成亞胺酯，進而水解生產卡比多巴。

其中，氧氮丙啶優選用3,3-二甲基氧氮丙啶，3,3-二甲基氧氮丙啶的濃度優選為0.1～5mol/L，更優選為0.5～3mol/L。3,3-二甲基氧氮丙啶可以按照以下反應制備而成：

然后3,3-二甲基氧氮丙啶進一步與甲基多巴酯反應生成甲基多巴亞胺酯，然后水解生成卡比多巴，可以由下式表示：

甲基多巴酯優選用甲基多巴乙酯或甲基多巴甲酯。

氧氮丙啶與甲基多巴酯的摩爾比優選為1.2～1.3：1。

氧氮丙啶與甲基多巴酯反應的溶劑優選用二氯甲烷或二氯乙烷。選用二氯甲烷或二氯乙烷作溶劑，對甲基多巴酯、亞胺酯有較好的溶解性，因而可以將反應溫度降到40℃以下，從而減少了副反應的發生，產品收率也更高。

氧氮丙啶與甲基多巴酯反應溫度優選為10～45℃，更優選為25～35℃。

操作過程：劇烈攪拌下將氯胺的稀堿溶液滴加到丙酮(或丁酮、甲乙酮)的二氯甲烷(或二氯乙烷)溶液中制成氧氮丙啶，攪拌室溫下將氧氮丙啶加入到甲基多巴酯的二氯甲烷(或二氯乙烷)溶液中，繼續反應數分鐘，降溫過濾得到甲基多巴亞胺酯。將甲基多巴亞胺酯用稀鹽酸水解得到卡比多巴。

本發明的優點在于：采用了全新的工藝路線來制備卡比多巴，所用原料均宜于藥物的合成，制備得到的卡比多巴收率高，產品質量好。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步說明。

實施例1：

(1)氧氮丙啶的制備