[發(fā)明專利]一類普拉格雷中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410753335.0
• 申請日: 2014-12-10
• 公開（公告）號: CN105732657A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盧彥敏
• 申請（專利權(quán)）人: 青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類普拉格雷中間體的制備方法。

背景技術(shù)

噻吩并吡啶類藥物例如噻氯匹定，氯吡格雷已被用于治療血栓的形成和相關(guān)的疾病。普拉格雷鹽酸鹽作為新一代的噻吩吡啶類口服抗血小板藥物也已上市，商品名Effient。普拉格雷結(jié)構(gòu)式如Ⅳ，是一種腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑，它屬于前體藥物，本身并不具有活性，在體內(nèi)有效的轉(zhuǎn)化成它的活性代謝物R-138727；R-138727減少了對細(xì)胞色素P-450酶的依賴性，并且迅速的、特異性的、不可逆的結(jié)合到血小板P2Y12的嘌呤堿基受體，抑制ADP調(diào)節(jié)血小板的活性和聚集。

專利US5288726描述了經(jīng)典的普拉格雷制備工藝：

US5874581描述了通過烷硅基保護(hù)的中間體制備普拉格雷：

CN101250192報道了通過烷基保護(hù)的中間體合成普拉格雷：

WO2009/006859描述了用甲磺酸基作為離去基團(tuán)合成普拉格雷的新工藝：

WO2010/070677描述了下述新的普拉格雷制備工藝：

CN101775025描述了下述制備工藝：

所有的工藝都經(jīng)歷了III或VII關(guān)鍵中間體來制備普拉格雷，然而幾乎所有這些制備關(guān)鍵中間體的方法都是V和VI兩者的縮合。

L為離去基團(tuán)：Br(V-1)、Cl(V-2)、SO₂Me(V-3)；R為氫原子(VI-1)或羥基保護(hù)基團(tuán)：叔丁基二甲基硅基(VI-2)、甲基(VI-3)等。WO2009/068924綜述了V-1(L＝溴)的制備，但總是存在一定量的二溴物，它是很難去除的；然而化合物V是其它離去基團(tuán)取代時都需要稀有試劑，條件苛刻。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類普拉格雷中間體的制備方法，即普拉格雷關(guān)鍵中間體III的制備，此中間體在制備過程中能夠避免溴代物的出現(xiàn)，且工藝簡單，不需要稀有試劑。

本發(fā)明所述的一類普拉格雷中間體的制備方法，通過化合物(I)與格氏試劑(II)反應(yīng)得到普拉格雷中間體(Ⅲ)；

通式中：化合物(I)中的PG為羥基保護(hù)基團(tuán)，R為羧基保護(hù)基團(tuán)；格氏試劑(II)中X為鹵素原子。

其中，化合物(I)中的PG優(yōu)選為烷基或烷硅基，PG可以為甲基、三苯甲基或叔丁基二甲基硅基。

化合物(I)中的R優(yōu)選為烴類基團(tuán)，R可以為甲基、乙基或丙基。

格氏試劑(II)中X優(yōu)選為氯原子或溴原子。

本發(fā)明的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～70℃，反應(yīng)時間優(yōu)選為0.5～10小時，化合物(I)與格氏試劑(II)的摩爾比優(yōu)選為1:1～1.2。

化合物(I)的制備可以通過以下兩種工藝路線制備而成：

化合物(VIII)溴化得到化合物(IX)，此溴化過程二溴代物不易產(chǎn)生，而且精餾純化穩(wěn)定易于工業(yè)化，從而避免了傳統(tǒng)方法的缺陷。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：克服了傳統(tǒng)路線中化合物V-1中多溴代物的出現(xiàn)，難于分離，給普拉格雷帶來大量的雜質(zhì)，造成純化困難的問題。本發(fā)明同時具有工藝簡單，不需要稀有試劑的優(yōu)點。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。

實施例1：

普拉格雷中間體(Ⅲ)：2-甲氧基-5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶(PG＝甲基)的制備。

4.4g鎂，200mg碘加入到150ml無水四氫呋喃中，然后溶有15g溴代環(huán)丙烷的50ml無水四氫呋喃逐滴加入到反應(yīng)瓶中，然后回流2小時，得到格氏試劑。溶有34.6g2-甲氧基-5-(α-甲氧羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶(R＝甲基)的80mlTHF溶液逐漸加入到格氏試劑中，50℃攪拌3小時，冷到室溫然后加入50ml的10％氯化銨以此降低生成物的溶解度，加入80ml*4DCM提取，飽和氯化鈉溶液100ml*2洗滌，干燥蒸干，用甲苯和乙腈的混合溶液重結(jié)晶,真空干燥得18.2g，收率51.2％。

實施例2：