[發明專利]高純度苯磺酸左旋氨氯地平的制備方法

在審

• 申請號: 201410753334.6
• 申請日: 2014-12-10
• 公開（公告）號: CN105732481A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 盧彥敏
• 申請（專利權）人: 青島市黃島區中醫醫院
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化工制藥領域，特別涉及一種高純度苯磺酸左旋氨氯地平的制備方法。

背景技術

苯磺酸氨氯地平是一種鈣拮抗劑。它有兩個光學異構體，其左旋異構體具有降壓的作用，其右旋異構體不但無降壓的作用，還會造成頭疼頭暈，肢端水腫等副作用。據J.Med.Chem1986,29,1696報道，苯磺酸左旋氨氯地平，鈣離子的拮抗活性大約是苯磺酸右旋氨氯地平的1000倍，消旋體的2倍。鑒于用藥的安全性，苯磺酸左旋氨氯地平要優于苯磺酸氨氯地平。但苯磺酸左旋氨氯地平，在很多溶劑中(例如：乙醇、異丙醇等)的溶解性都很好,很難制得性狀、質量都很好的苯磺酸左旋氨氯地平。所以，如何制備和精制苯磺酸左旋氨氯地平，制得高純度的苯磺酸左旋氨氯地平，是一個值得考慮的問題。

專利WO2005049571制備苯磺酸左旋氨氯地平的工藝為：將左旋氨氯地平-D-酒石酸-DMSO溶劑合物，溶于配量的水中，然后加入苯磺酸的水溶液。本發明人試圖重復該工藝時發現：該工藝反應完畢，體系為泥漿，可能是因為析出的苯磺酸左旋氨氯地平太細。所以很難過濾，且得到的苯磺酸左旋氨氯地平外觀和含量都較差。另外，該專利也沒有給出可行的精制苯磺酸左旋氨氯地平的方法。

專利EP1407773制備苯磺酸左旋氨氯地平的工藝為：將左旋氨氯地平溶于配量的異丙醇中，然后加入苯磺酸的水溶液。本發明人試圖重復該工藝時也發現：該工藝存在的問題，和專利WO2005049571所述工藝的問題一樣：反應完畢，體系為泥漿，很難過濾。制得的苯磺酸左旋氨氯地平質量也比較差，該專利雖然給出了精制苯磺酸左旋氨氯地平的方法，但是本發明人發現精制效果很不理想。

發明內容

本發明的目的是提供一種高純度苯磺酸左旋氨氯地平的制備方法，能夠切實可行，并且具有便于操作、適于工業化生產的特點。

本發明所述的一種高純度苯磺酸左旋氨氯地平的制備方法，包括以下步驟：

(1)在氮氣保護下，將左旋氨氯地平溶于40～70℃的水中，然后加入苯磺酸的水溶液，左旋氨氯地平全部溶解后，再慢慢降溫，降溫過程中，析出片狀固體，過濾，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品，其中，水與左旋氨氯地平的質量比為10～30：1；

(2)在氮氣保護下，將苯磺酸左旋氨氯地平粗品，溶于乙醇中，全部溶解后，然后滴加水，滴加水的過程中，析出固體，過濾，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品，其中，乙醇、水與苯磺酸左旋氨氯地平粗品之間的量比關系為0.8～3ml：8～15ml：1g。

其中，步驟(1)中降溫過程中優選降溫至室溫。

本發明的優點在于：不僅成功得解決了以往所有專利工藝的難過濾的問題，而且使得苯磺酸左旋氨氯地平成品質量非常好，HPLC含量(面積歸一化)幾乎都為100％。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步說明。

實施例1：

氮氣保護下，左旋氨氯地平10g，溶于50℃的160ml水中，然后加入含有苯磺酸4.5g的水溶液40ml，繼續加熱至全溶，然后慢慢降至室溫，降溫過程會析出大量的白色固體，4小時后抽濾，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品13.7g，收率99.4％。

氮氣保護下，將上述苯磺酸左旋氨氯地平粗品中溶于15ml乙醇中。苯磺酸左旋氨氯地平粗品全溶后，攪拌下滴加水120ml。析晶6小時后過濾，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品12.7g，收率92.7％，含量100％。

實施例2：

氮氣保護下，左旋氨氯地平10g，溶于70℃的180ml水中。然后加入含有苯磺酸4.5g的水溶液40ml，繼續加熱至全溶，然后慢慢降至室溫，降溫過程會析出大量的白色固體，4小時后抽濾，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品13.6g，收率98.7％。

氮氣保護下，將上述苯磺酸左旋氨氯地平粗品中溶于13ml乙醇中。苯磺酸左旋氨氯地平粗品全溶后，攪拌下滴加水120ml。析晶6小時后過濾，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品12.8g，收率94.1％，含量100％。

實施例3：

氮氣保護下，左旋氨氯地平10g，溶于40℃的160ml水中。然后加入含有苯磺酸4.5g的水溶液40ml，繼續加熱至全溶。然后慢慢降至室溫，降溫過程會析出大量的白色固體。4小時后抽濾，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品13.7g，收率99.4％。

氮氣保護下，將上述苯磺酸左旋氨氯地平粗品中溶于15ml乙醇中。苯磺酸左旋氨氯地平粗品全溶后，攪拌下滴加水120ml。析晶6小時后過濾，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品12.7g，收率92.7％，含量100％。