[發(fā)明專利]一種普拉克索氧化雜質(zhì)及其制備分離方法與應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410748545.0
• 申請日: 2014-12-09
• 公開（公告）號: CN105732539A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊新華;廖明毅;王霞
• 申請（專利權(quán)）人: 南京先聲東元制藥有限公司;江蘇先聲藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D277/60
• 分類號: C07D277/60
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種普拉克索的氧化雜質(zhì)及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

普拉克索(Pramipexole)是一種多巴胺受體激動劑，與多巴胺受體D2亞家族結(jié)合有高度選擇性和特異性，并具有完全的內(nèi)在活性，對其中的D3受體有優(yōu)先親和力。鹽酸普拉克索通過興奮紋狀體的多巴胺受體來減輕帕金森患者的運動障礙。其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明制備出一種氧化雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示，化學(xué)名為(S)-6-(羥基(丙基)胺)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-胺，該化合物可以作為雜質(zhì)對照品控制普拉克索原料藥或者其制劑的純度。

關(guān)于該雜質(zhì)及其制備分離方法與應(yīng)用，國內(nèi)外尚未有報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一方面是提供一種新化合物，化學(xué)名稱為：(S)-6-(羥基(丙基)胺)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-胺。

結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜確證，數(shù)據(jù)說明如下。

1.質(zhì)譜(MS)顯示本品的[M+H]⁺峰的質(zhì)核比為228，表明本品的分子量為227，相比普拉克索分子量多16。

2.¹H-NMR和¹³C-NMR

氫譜測定結(jié)果

碳譜測定結(jié)果

本發(fā)明的另一方面是提供一種式Ⅰ化合物(S)-6-(羥基(丙基)胺)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-胺的制備方法。所述方法包括以下步驟：

普拉克索在反應(yīng)溶劑中與氧化劑反應(yīng)，然后加還原劑淬滅反應(yīng)。

所述反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇的一種或幾種；氧化劑為雙氧水或間氯過氧苯甲酸的一種或幾種；還原劑為亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉的一種或幾種。普拉克索與氧化劑摩爾投料比為1：2～20，優(yōu)選1:2～10；還原劑與氧化劑摩爾投料比為1:1；反應(yīng)溫度控制在20℃～70℃，優(yōu)選40℃～50℃；反應(yīng)結(jié)束后加入還原劑淬滅，反應(yīng)溫度控制在20℃～70℃，優(yōu)選40℃～50℃。

本發(fā)明再另一方面提供所述Ⅰ化合物，其制備方法為使用高效制備液相色譜進行分離，色譜條件為：色譜柱為碳十八鍵合硅膠柱；流動相為A：10mol/l碳酸氫銨水溶液；B：乙腈；10％～40％B；梯度洗脫，分離純化。

本發(fā)明的第四方面是提供制備的式Ⅰ化合物(S)-6-(羥基(丙基)胺)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-胺，可作為普拉克索的有關(guān)物質(zhì)檢測用對照品，用于普拉克索及其相關(guān)制劑的質(zhì)量控制的應(yīng)用。

具體實施方式

本發(fā)明將于下文通過實施例更加詳細(xì)的描述，這些實施例示例性地用于進一步說明，且不應(yīng)當(dāng)視為對本發(fā)明的限制。

實施例1

將普拉克索(10g，0.0474mol)、甲醇(200ml)和30％雙氧水(50ml，0.5mol)混合攪拌，加熱50℃反應(yīng)1小時，滴加入亞硫酸鈉(63g，0.5mol)溶于水500ml的溶液，減壓蒸餾除去甲醇，剩余水溶液加入乙酸乙酯2×300ml萃取，乙酸乙酯減壓濃縮得固體8.3g，樣品采用制備液相(色譜柱為碳十八鍵合硅膠柱，流動相A：10mol/L碳酸氫銨水溶液；B：乙腈，梯度洗脫，10％～40％B，30分鐘；流速80ml/min)分離得到產(chǎn)物0.61克，HPLC純度99.5％。

實施例2

將普拉克索(10g，0.0474mol)、乙醇(200ml)和30％雙氧水(10ml，0.1mol)混合攪拌，加熱70℃反應(yīng)1小時，滴加入亞硫酸氫鈉(10.4g，0.1mol)溶于水208ml的溶液，減壓蒸餾除去乙醇，剩余水溶液加入乙酸乙酯2×300ml萃取，乙酸乙酯減壓濃縮得固體7.8g，樣品采用制備液相(色譜柱為碳十八鍵合硅膠柱，流動相A：10mol/l碳酸氫銨水溶液；B：乙腈，梯度洗脫，10％～40％B，30分鐘；流速80ml/min)分離得到產(chǎn)物0.57克，HPLC純度99.6％。