[發明專利]對器質性腦損傷引起的高級腦功能下降具有改善作用的組合物

在審

• 申請號: 201410745897.0
• 申請日: 2006-06-29
• 公開（公告）號: CN104666290A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: 石倉義之;山嶋哲盛
• 申請（專利權）人: 三得利控股株式會社;國立大學法人金沢大學
• 主分類號: A61K31/232
• 分類號: A61K31/232;A61K31/202;A61K31/66;A23L1/29;A61P25/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李英

本申請是申請日為2006年6月29日，申請號為200610099685.5的同名申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及對器質性腦損傷引起的高級腦功能下降具有改善作用的組合物。

背景技術

所謂高級腦功能是指注意、記憶、知覺、語言、計算等腦功能，因腦梗塞、短暫性腦缺血發作等缺血性腦中風、腦出血、蛛網膜下出血等出血性腦中風、腦震蕩、腦挫傷等外傷性疾病引發器質性腦損傷時，會出現高級腦功能障礙。高級腦功能障礙可列舉半側身體失認、地志判斷障礙、失認癥、失語癥、記憶障礙、失用癥、注意障礙、執行功能障礙、行動或情緒的障礙等。

針對上述這樣的高級腦功能障礙，各種治療藥物正不斷被研究和開發，但其大部分為針對器質性腦損傷原因的對癥療法，且令人遺憾的是目前還沒有發現有效地改善或增強高級腦功能低下的化合物。總之，判定高級腦功能障礙、評價改善效果的方法有簡易智力狀態檢查(MMSE)、改良長谷川簡易智能量表(HDS-R)、韋氏智測(WAIS-R)等。但是，MMSE、HDS-R評價高級腦功能的改善或提高時，在精度和重現性上欠佳，而WAIS-R則耗費過多的時間和勞力。因此，要客觀上進行以改善或增強高級腦功能為目的的藥物制劑的開發和研究，需要有對高級腦功能進行客觀評價的有效手段。

最近，作為更高精度且具有重現性的高級腦功能評價方法，RBANS神經心理測驗受到了關注。RBANS神經心理測驗是美國Randolph開發的Repeatable?Battery?for?the?Assessment?of?Neuropsychological?Status的簡稱，是用30分鐘的短時間且可以重復評價的神經心理測驗題。該RBANS神經心理測驗可用于以老年性癡呆癥、精神分裂癥為代表的精神神經疾病等的早期診斷、過程觀察以及治療效果的判定，且在腦血管障礙、頭部外傷后的后遺癥即高級腦功能障礙的判定上也很有用[山嶋哲盛等腦神經Vol.54463-471(2002)]。因此，通過RBANS神經心理測驗，可以在短時間內判定人的高級腦功能，且重現性良好。

腦是類似脂質塊狀的組織，例如，白質的1/3、灰質的1/4被磷脂所占據。構成腦各種細胞膜的磷脂中的多不飽和脂肪酸主要是花生四烯酸和二十二碳六烯酸。但這些花生四烯酸和二十二碳六烯酸在動物體內不能從頭合成，需要直接或間接地(作為花生四烯酸前體的亞油酸、作為二十二碳六烯酸前體的α-亞麻酸)從食物中攝取。于是，花生四烯酸及二十二碳六烯酸在學習記憶能力的提高、老年性癡呆癥的預防恢復上的作用受到了關注。

對于二十二碳六烯酸，因存在魚油這一豐富的供給源，人們進行了與腦功能改善相關的各種研究，申請的專利有：學習能力增強劑、記憶力增強劑、癡呆預防劑、癡呆治療劑、抗癡呆藥、具有腦功能改善效果的功能性食品等(日本特開平7-82146號公報、日本特開平5-117147號公報、日本特開平2-49723號公報)。對于花生四烯酸和/或以花生四烯酸為構成脂肪酸的化合物，最近日本特開2003-048831號公報“對腦功能下降引起的癥狀或疾病具有預防或改善作用的組合物”中表明：將增齡動物供Morris水迷宮試驗，通過投與花生四烯酸和/或以花生四烯酸為構成脂肪酸的化合物，可以改善加齡引起的學習能力的下降。

群馬大學醫學部的宮永等人以26名正常者為對象，讓其口服含有2400mgDHA的膠囊，測定服用前和服用2小時后與認知應答相關的事件相關電位(P300)，結果發現：P300的潛伏期顯著縮短，振幅顯著增加[宮永和夫、食的科學、P84-96(1999)]。但不是與模擬樣品的比較結果，不能確定血中DHA濃度與P300結果的相關性，又以97名正常老人為對象，在每日服用含有900mgDHA的膠囊并持續6個月的長期給藥試驗中，P300沒發生變化，不能證明DHA的有效性。

進而，宮永等人又讓患者持續6個月每日口服含有700mg～1400mgDHA的膠囊，結果發現：在腦血管性癡呆13例中的10例、阿爾茨海默型癡呆5例中的全例中顯示出略好于改善的效果[宮永和夫、臨床營養、881-901(1995)]。但并沒有顯示記憶·學習能力的改善，只顯示出意志傳達、積極性·活動性提高、譫妄、逛游、抑郁狀態、步行障礙的改善。

如上所述，雖然人們期待花生四烯酸、二十二碳六烯酸具有改善記憶·學習能力的效果，但只顯示了對健康高齡者事件相關電位的改善、對腦血管性癡呆患者、阿爾茨海默病患者的情緒或行動障礙的改善，不能確定對器質性腦損傷引起的高級腦功能下降是否具有改善或提高作用。