[發明專利]PJ147在制備血管生成抑制藥物中的應用

在審

• 申請號: 201410744491.0
• 申請日: 2014-12-09
• 公開（公告）號: CN104473928A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 裴月湖;陳剛;王海峰;華會明
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/06;A61P27/02;A61P9/10
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

技術領域：

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及單體化合物PJ147-6在制備血管生成抑制藥物中的應用

背景技術：

新生血管形成在生?理及病理條件下均有發生。生理性的血管形成主要發生在胚胎發育、妊娠以及女性的生理周期等過程中。病理性的新生血管形成是局部的，一些疾病如各種原因引起的腫瘤、眼部新血管形成、關節炎、皮膚疾患、動脈粥樣硬化等，都在局部有大量的微血管生成。因此，發現新的血管生成抑制劑將對有血管新生而引起的各種疾病提供新的治療藥物。

發明內容：

1、本發明的目的是提供一種單體化合物PJ147-6在制備抑制血管生成藥物中的應用。為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：PJ147-6在制備抑制血管生成藥物中的應用。

2、所述的PJ147-6作為單一成分或與其他藥學上可接受的成分構成組合物以制備抑制血管生成的藥物。

3、所述的抑制血管生成的藥物劑型為膠囊劑、片劑、口服制劑、微囊制劑、注射劑、栓劑、噴霧劑或軟膏劑。

4、所述的抑制血管生成藥物為抑制銀屑病病變組織血管新生的藥物。

5、所述的抑制血管生成藥物為抑制Paget’s疾病血管新生的藥物。

6、所述的抑制血管生成藥物為抑制良性血管增生疾病的血管新生的藥物。

7、所述的抑制血管生成藥物為抑制關節炎病變組織的血管新生的藥物。

8、所述的抑制血管生成藥物為抑制動脈粥樣硬化病變處的血管新生的藥物。

9、所述的抑制血管生成藥物為抑制新生血管性眼病的血管生成的藥物。

10、所述的新生血管性眼病為原發性或繼發性新生血管性眼病。

附圖說明：

????圖1為PJ147-6抑制血管內皮生長因子VEGF的表達。

本發明優點在于：

本發明提供了PJ147-6的用途，首次發現PJ147-6可有效抑制VEGF的生成，具有抗血管生成活性，可作為血管生成抑制劑使用。本發明首次發現PJ147-6抗血管生成作用，能夠作為血管生成抑制劑應用于血管生成藥物的制備以治療關節炎、銀屑病、眼科疾病、動脈粥樣硬化等新生血管依賴性和新生血管相關性疾病。

實例1：

1、荷瘤小鼠模型的制備

小鼠自由飲水進食，12h循環光照，適應環境四天。抽取生長狀態良好的昆明種小鼠體內傳代（第8天）的U14腫瘤細胞(腹水)?,用無菌生理鹽水稀釋，調整細胞密度約為2.63×10⁷?個/ml^-1，混勻后于每只小鼠右前肢腋下注射0.2ml。

2、分組及給藥

U14：小鼠于接瘤24h后，按體重均衡隨機分為8組，每組11-12只。分組如下：受試樣品PJ-147-6?分為45mg/kg、15mg/kg、5mg/kg組。市售環磷酰胺注射液25mg/kg組；模型對照組。所有給藥組均每天灌胃給藥一次，模型對照組每天灌胃等體積的蒸餾水，給藥體積為10?ml/kg。

3、觀測指標

觀察記錄各組小鼠的體重及生存狀態（小鼠的一般活動情況，皮毛，尿液顏色及糞便等）。動物于最后一次給藥后24小時后，稱重、取血進行白細胞計數、記錄在體腫瘤長度和寬度，處死，剝離瘤組織和相關臟器（計算公式如下：TIR?=100%×（模型組平均瘤重-給藥組平均瘤重）/模型組平均瘤重。

PJ-147-6對U14荷瘤小鼠腫瘤增長抑制作用，結果顯示：與模型組相比，?PJ-147-6各劑量組對腫瘤的抑制作用呈劑量依賴性，最高抑瘤率分別為67.?9%。腫瘤周圍血管呈松散狀態，且經westblot分析結果表明，PJ147-6能夠抑制血管內皮生長因子VEGF的表達，結果如圖1所示：

實例2：

選擇?7天齡活胚蛋，隨機分組，每組?12個，在照卵燈下尋找胚頭中軸側區域，劃定?1cm×1cm圓形開窗部位，用體積分數為70%乙醇溶液消毒開窗部位，在雞胚氣室端鉆2mm小孔并穿透殼膜。暴露出雞胚尿囊膜，用微量進樣器將各組藥物滴加入甲基纖維素濾膜中，將濾膜放置于尿囊膜上血管部位，給藥方式為:?對照為每個雞胚生理鹽水20μL。?給藥組為100μg/個，加藥完畢后用膠帶密實封口。并繼續放入?37℃的孵箱內孵育72小時。

提取物處理雞胚?72小時后，實驗結果顯示，對照組微孔濾膜周圍?CAM血管生長良好，呈樹枝狀、葉脈樣平行生長;?藥物組血管變細、側枝減少、藥物濾膜近端血管密度減少等現象。最終統計PJ147-6的血管生成抑制率為26%。