[發明專利]頭孢硫脒化合物

有效

• 申請號: 201410743249.1
• 申請日: 2014-12-08
• 公開（公告）號: CN104530082B
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發明（設計）人: 李琦;楊磊
• 申請（專利權）人: 悅康藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D501/28
• 分類號: C07D501/28;C07D501/12;A61P31/04
• 代理公司: 中國商標專利事務所有限公司 11234
• 代理人: 宋義興

本發明公開了一種頭孢硫脒化合物，其用以下方法制備：步驟1，將三乙醇胺加入丙酮中攪拌溶解，接著加入去離子水，攪拌溶解，再逐步加入頭孢硫脒粗品，攪拌溶解后，將混合液滴到丙酮中，析出白色沉淀，過濾，用丙酮洗滌，過濾，減壓干燥，得到頭孢硫脒三乙醇胺鹽；步驟2，將頭孢硫脒三乙醇胺鹽加入到水和異丙醇的混合溶劑中，在攪拌下用鹽酸調節pH，加活性炭脫色，過濾，將濾液加入異丙醇中進行攪拌階梯降溫析晶，過濾，用丙酮洗滌，抽干，減壓干燥，得到高純度的頭孢硫脒化合物。本發明的頭孢硫脒化合物具有純度高、雜質少、穩定性高等優點。

技術領域

本發明涉及一種頭孢硫脒，尤其是一種頭孢硫脒化合物，屬于醫藥技術領域。

背景技術

頭孢硫脒，化學名為：(6R，7R)-3[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N'-二異丙基脒硫基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽。分子式：C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，分子量：472.59。

頭孢硫脒為白色或類白色結晶性粉末；幾乎無臭，有引濕性。

頭孢硫脒為第一代頭孢菌素，為中國首創用于臨床。抗菌譜與頭孢噻吩相似，對金葡菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌的作用較強，對腸球菌有獨特的抗菌活性，主要用于金葡菌、肺炎球菌及鏈球菌所致呼吸道感染，膽道感染、尿路感染、婦科感染、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染。

由于頭孢硫脒具有兩性離子內鹽的獨特分子結構，遇熱、遇光、遇濕不穩定，易分解變色。頭孢硫脒合成過程中使用溴乙酰溴，如果處理不當，易在產品中殘留溴離子。此外在縮合反應中，溶劑系統選擇不好，不易去除雜質，造成粗品含量低，影響臨床的治療效果。

目前頭孢硫脒的精制方法主要有兩種，一種是將頭孢硫脒粗品用溶劑處理、經成核作用、控制過飽和濃度的結晶方法。另一種是用酸、堿調等電點的方法，用酸、堿精制法易破壞頭孢硫脒的β-內酰胺結構，如開環克造成產物降解，產品含量降低，對產品穩定性造成影響。

發明內容

本發明的目的在于提供一種頭孢硫脒化合物，使頭孢硫脒化合物具有純度高、雜質少、穩定性高等優點。

為解決上述技術問題，本發明的頭孢硫脒化合物的化學結構式為

該頭孢硫脒化合物用以下方法制備：步驟1，將三乙醇胺加入丙酮中攪拌溶解，接著加入去離子水，攪拌溶解，再逐步加入頭孢硫脒粗品，攪拌溶解后，將混合液滴到丙酮中，析出白色沉淀，過濾，用丙酮洗滌，過濾，減壓干燥，得到頭孢硫脒三乙醇胺鹽；

步驟2，將頭孢硫脒三乙醇胺鹽加入到水和異丙醇的混合溶劑中，在攪拌下用鹽酸調節pH，加活性炭脫色，過濾，將濾液加入異丙醇中進行攪拌階梯降溫析晶，過濾，用丙酮洗滌，抽干，減壓干燥，得到高純度的頭孢硫脒化合物。

作為優選，步驟1中三乙醇胺和頭孢硫脒的摩爾比為1.1～2:1，溶解三乙醇胺的丙酮的用量為三乙醇胺的1.2～2倍，去離子水的用量為頭孢硫脒的10～15％，反應溫度為25～30℃。

作為優選，步驟1中析晶用的丙酮用量為頭孢硫脒的12～16倍。

作為優選，步驟1中洗滌用的丙酮用量為頭孢硫脒的2～2.5倍，洗滌1～3次，減壓干燥溫度為30～35℃，減壓干燥時間為3～5小時。

作為優選，步驟2中混合溶劑的用量為頭孢硫脒三乙醇胺鹽的2.7～3.1倍，混合溶劑中異丙醇用量為去離子水的6.5～10倍。

作為優選，步驟2中pH為4.5～5.0，鹽酸濃度為3～8％。

作為優選，步驟2中活性炭用量為頭孢硫脒三乙醇胺鹽的5～10％，脫色溫度為25～30℃，脫色時間為20～40分鐘。