[發(fā)明專利]甲基-5-脫氧-L-阿拉伯糖的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410738459.1
• 申請日: 2014-12-08
• 公開（公告）號: CN104447887A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 韓公超;周興國;李春林;劉澤燕
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶威鵬藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/04
• 代理公司: 重慶市前沿專利事務(wù)所(普通合伙) 50211
• 代理人: 郭云

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，特別涉及一種甲基-5-脫氧-L-阿拉伯糖的制備方法。

背景技術(shù)

甲基-5-脫氧-L-阿拉伯糖是制備5-脫氧-L-阿拉伯糖的中間體，5-脫氧-L-阿拉伯糖是合成鹽酸沙丙蝶呤的重要中間體。

Joseph?Weinstock等在美國專利US23505329中用乙硫醇與L-鼠李糖反應(yīng)，生成L-鼠李糖二乙硫縮硫醛，再用過氧乙酸氧化，最后和氨水反應(yīng)得到5-脫氧-L-阿拉伯糖。該方法路線如下所示：

此方法中，使用到有惡臭味的乙硫醇，由于乙硫醇沸點只有35℃，因此在使用時不僅操作環(huán)境惡劣，還會污染環(huán)境。

為了避免乙硫醇的使用，北京理工大學(xué)的武欽佩、張青山等人在中國CN101792446中提出用L-阿拉伯糖作為起始物料，通過脫除一個羥基，得到5-脫氧-L-阿拉伯糖。該方法路線如下所示：

此方法中，脫羥基用到氫化鋁鋰，氫化鋁鋰危險性高，并且后處理繁瑣，不適于工業(yè)生產(chǎn)。

文獻Journal?of?Organic?Chemistry.2005,70(22),9013–9016將甲基-L-阿拉伯糖5位羥基鹵代后，再進行加氫還原，未用到氫化鋁鋰，安全性比較高，而且后處理較為簡便。該方法路線如下所示：

但是該方法是用化合物2與四溴化碳反應(yīng)，生成化合物3，四溴化碳與化合物2反應(yīng)的選擇性不好，收率低，而且四溴化碳毒性大，不適于規(guī)模化的工業(yè)生產(chǎn)。

文獻Organic?and?Biomolecular?Chemistry.2003,1(13),2276–2282是用化合物2與碘反應(yīng)生成化合物3，但是因為碘對羥基的選擇性不好，此方法收率只有60％左右，且副產(chǎn)物比較多。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服已有技術(shù)的缺陷，提供進而選擇性好、產(chǎn)率高的制備甲基-5-脫氧-L-阿拉伯糖的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種甲基-5-脫氧-L-阿拉伯糖的制備方法，是用化合物Ⅰ(甲基-L-阿拉伯糖)和三氯化磷為原料，用吡啶作為催化劑，用乙腈作為溶劑，將甲基-L-阿拉伯糖5位羥基鹵代后，再催化加氫得到目標化合物Ⅲ(甲基-5-脫氧-L-阿拉伯糖)；反應(yīng)式如下：

所述催化加氫步驟中選用鈀碳(Pd/C)作為催化劑。

先將甲基-L-阿拉伯糖和吡啶加入到乙腈中，在4～6℃條件下，滴加三氯化磷和乙腈的混合液，保持4～6℃反應(yīng)1小時后，室溫反應(yīng)4～6小時，然后降溫至0～10℃，向反應(yīng)液中滴加水，室溫攪拌，用乙酸乙酯萃取，得到中間體化合物Ⅱ的乙酸乙酯相。用飽和碳酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鉀溶液洗滌乙酸乙酯相，直至pH＝7左右；再用飽和食鹽水洗乙酸乙酯相，無水硫酸鈉或硫酸鎂干燥，40～50℃減壓濃縮乙酸乙酯至干，得到中間體化合物Ⅱ；將中間體化合物Ⅱ催化加氫得到目標化合物Ⅲ甲基-5-脫氧-L-阿拉伯糖。

所述甲基-L-阿拉伯糖、三氯化磷與吡啶的摩爾比為：1﹕1～2﹕1～5。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明選用三氯化磷作為鹵代物，在吡啶的存在下，與甲基-L-阿拉伯糖反應(yīng)，將甲基-L-阿拉伯糖5位羥基鹵代后，再催化加氫得到目標化合物甲基-5-脫氧-L-阿拉伯糖。由于三氯化磷能選擇性地氯化一級醇,仲羥基的存在不受影響，該方法得到的產(chǎn)物較純，原料反應(yīng)更徹底、總產(chǎn)率高，總收率能夠達到80％以上，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

實施例1

將0.61mol甲基-L-阿拉伯糖(化合物Ⅰ)和1.22mol吡啶(pyridine)加入到1000ml乙腈(CH₃CN)中，氮氣保護下，用冰水浴降溫至5℃，緩慢滴加0.72mol三氯化磷和100ml乙腈的混合液。滴加完，保持5℃反應(yīng)1小時；撤去冰水浴，自然升溫至室溫反應(yīng)5小時后，用冰水浴將反應(yīng)液降溫至0-10℃，向反應(yīng)液中緩慢滴加2L水，滴完后，室溫攪拌15分鐘，分別用500ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯；用飽和碳酸鈉溶液洗滌乙酸乙酯相，直至pH＝7左右。再用飽和食鹽水洗乙酸乙酯相，無水硫酸鈉干燥，40℃減壓濃縮乙酸乙酯至干，得到中間體化合物Ⅱ淺黃色油狀物102g，收率92％。