[發(fā)明專利]xCT抑制劑的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410736443.7
• 申請日: 2014-12-05
• 公開（公告）號: CN104473939A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳心春;蔡毅;楊倩婷;周伯平
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市第三人民醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/635
• 分類號: A61K31/635;A61P31/06
• 代理公司: 深圳市中知專利商標(biāo)代理有限公司 44101
• 代理人: 呂曉蕾

技術(shù)領(lǐng)域:

本發(fā)明涉及生物工程技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及xCT抑制劑的用途。

背景技術(shù)：

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(結(jié)核菌)感染引起的慢性傳染病。由于缺乏有效疫苗，當(dāng)前的結(jié)核病防治策略主要是早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。藥物治療不僅是降低結(jié)核病病死率的關(guān)鍵，而且是減少結(jié)核病播散的關(guān)鍵，因而是當(dāng)前結(jié)核病防治實(shí)踐中最有效的手段。我國目前使用世界衛(wèi)生組織推薦的短程化療方案，包括由一線抗癆藥物異煙肼(INH)，利福平(RFP)，吡嗪酰胺(PZA)，鏈霉素(SM)，乙胺丁醇(EMB)等不同組合治療。近年來，奎諾酮類被越來越多的應(yīng)用在結(jié)核患者的治療。盡管這些藥物的應(yīng)用挽救了超過2千萬結(jié)核患者的生命，但當(dāng)前結(jié)核病治療藥物顯然不能滿足患者和結(jié)核病防治的要求。由于結(jié)核菌耐藥的發(fā)生，尤其是耐多藥和廣泛耐藥的發(fā)生，使結(jié)核病防治面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國結(jié)核病人中，耐多藥發(fā)病率為8.32％，總計(jì)約為12萬人，總數(shù)量僅次于印度位居世界第二位，廣泛耐藥發(fā)病率則為0.68％，總計(jì)大約為1萬人，其危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過艾滋病。因此，控制結(jié)核病亟需高效新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)。

xCT是一種具有12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)，通過形成二硫鍵與4Fhc相結(jié)合，共同組成谷氨酸/胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(glutamate/cystine?antiporter)又稱為xc-系統(tǒng)，是1980年由Bannai和Kitamura在人成纖維細(xì)胞中首先發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)L-胱氨酸和L-谷氨酸的Na+非依賴性的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。Xc-轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種專一性、電中性的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體。生理狀態(tài)下細(xì)胞外的胱氨酸以陰離子形式被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸被釋放到細(xì)胞外，二者的比例為1:1。胱氨酸在細(xì)胞內(nèi)迅速被還原成半胱氨酸,一部分參與胞內(nèi)重要自由基清除劑谷胱甘肽的合成,另一部分則出胞氧化成胱氨酸,重新參與xc-系統(tǒng)循環(huán)。因此，細(xì)胞內(nèi)的胱氨酸水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于細(xì)胞外。xc-的活性可通過使用L-胱氨酸和L-谷氨酸作為底物來進(jìn)行定量分析，并且這種轉(zhuǎn)運(yùn)過程是Cl-依賴性的和Na+非依賴性的[。由于谷氨酸、胱氨酸和xc-的親和性相似，因此胱氨酸的攝取可被谷氨酸抑制，反過來也一樣。

xc-轉(zhuǎn)運(yùn)體有兩個(gè)主要功能。一方面它介導(dǎo)細(xì)胞攝取胱氨酸，這對維持細(xì)胞內(nèi)GSH水平尤為重要，因?yàn)镚SH是保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激和其他化學(xué)物質(zhì)損傷所必需的。另一方面，它可以維持細(xì)胞胱氨酸和半胱氨酸的氧化還原平衡。在細(xì)胞外的環(huán)境中，半胱氨酸迅速被氧化成胱氨酸，因此胱氨酸在循環(huán)中尤其在培養(yǎng)基中是主要的氨基酸形式，而細(xì)胞內(nèi)則以半胱氨酸為主。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的胱氨酸(cystine，CySS)被還原為半胱氨酸(cysteine，Cys)，參與蛋白質(zhì)、假黑色素(pheomelanin)和還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)的合成。在細(xì)胞內(nèi)，GSH可被氧化為氧化型谷胱甘肽(oxidized?glutathione.GSSG)。GSH/GSSG偶聯(lián)體與CySS/Cys偶聯(lián)體組成體內(nèi)主要的氧化還原勢(redoxstate)，參與活性氧素(reactive?oxygen?species，ROS)生成、基因表達(dá)、細(xì)胞增殖、和細(xì)胞凋亡等的調(diào)節(jié)。

xCT在多種腫瘤中高表達(dá)，通過促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，臨床上，靶向xCT的示蹤劑在肝癌等腫瘤的PET－CT檢查被證明具有很好的應(yīng)用前景。相比之下，有關(guān)xCT在感染性疾病發(fā)生中的作用知之甚少，目前還沒有關(guān)于xCT與結(jié)核病發(fā)生關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供利用xCT作為活動(dòng)性治療的新靶點(diǎn)，可用于治療干預(yù)活動(dòng)性結(jié)核。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):

本發(fā)明提供了一種xCT抑制劑的用途，用于制備治療活動(dòng)性結(jié)核的藥物。

所述xCT抑制劑優(yōu)選為柳氮磺胺吡啶。

本發(fā)明xCT基因在結(jié)核病人中的表達(dá)水平明顯高于潛伏感染以及健康人群的表達(dá)水平，因此xCT基因可作為診斷結(jié)核的特異標(biāo)志基因，使結(jié)核診斷更加準(zhǔn)確、快速；同時(shí)試驗(yàn)證明，xCT基因的特異抑制劑可以顯著減輕結(jié)核菌感染的小鼠體內(nèi)的細(xì)菌含量，因此其可作為治療活動(dòng)性結(jié)核的新靶點(diǎn)。

附圖說明：

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1的xCT基因在人外周血中差異表達(dá)的定量RT-PCR結(jié)果圖。

圖2是本發(fā)明實(shí)施例2的xCT敲除小鼠在感染結(jié)核菌后，與野生型小鼠肺部菌量的比較結(jié)果。

圖3是本發(fā)明實(shí)施例2的xCT敲除小鼠在感染結(jié)核菌后，與野生型小鼠肺部病理情況的結(jié)果。