[發(fā)明專(zhuān)利]一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410734426.X
• 申請(qǐng)日: 2014-12-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104447868A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 閆敬武;邸春盛;王迪杰;張大權(quán);杜成德
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東世博金都藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07F9/6561
• 分類(lèi)號(hào): C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 淄博佳和專(zhuān)利代理事務(wù)所 37223
• 代理人: 張?chǎng)?/td>

1.一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，由制備替諾福韋二吡呋酯、制備富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品、精制富馬酸替諾福韋二吡呋酯三個(gè)步驟實(shí)現(xiàn)，其特征在于，所述精制富馬酸替諾福韋二吡呋酯步驟依次為異丙醇重結(jié)晶、乙醇重結(jié)晶、解鹽和成鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于：所述精制富馬酸替諾福韋二吡呋酯由以下步驟組成：

1）異丙醇重結(jié)晶：將制備獲得的富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品加入反應(yīng)瓶中，加入異丙醇，攪拌加熱至50~55℃，待反應(yīng)液溶清后繼續(xù)攪拌20~30分鐘，停止加熱，自然冷卻至室溫，換用用冰水浴冷卻至5~10℃，保持恒溫?cái)嚢栉鼍?~2小時(shí)，抽濾獲得濾餅；將濾餅用少量異丙醇淋洗，離心甩濾獲得富馬酸替諾福韋二吡呋酯異丙醇重結(jié)晶產(chǎn)物；

2）乙醇重結(jié)晶：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯異丙醇重結(jié)晶產(chǎn)物加入反應(yīng)瓶中，向反應(yīng)瓶中加入體積分?jǐn)?shù)為60~75%的乙醇水溶液，攪拌加熱至50~55℃，繼續(xù)攪拌20~30分鐘待反應(yīng)液溶解澄清后；停止加熱，自然冷卻至室溫，換用用冰水浴冷卻至5~10℃，保持恒溫?cái)嚢栉鼍?~2小時(shí)；抽濾獲得濾餅；將濾餅用乙醇淋洗，離心甩濾獲得富馬酸替諾福韋二吡呋酯乙醇重結(jié)晶產(chǎn)物；

3）解鹽：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯乙醇重結(jié)晶產(chǎn)物加入反應(yīng)瓶中，加入水、乙酸乙酯攪拌，然后加入飽和碳酸氫鈉調(diào)Ph至7~8，攪拌反應(yīng)1~2小時(shí)；向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯萃取2~4次，合并萃取獲得的乙酸乙酯相，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯相，獲得萃取液；向萃取液中加入無(wú)水硫酸鈉攪勻，過(guò)濾獲得濾液，將濾液40~45℃減壓濃縮，離心甩濾獲得富馬酸替諾福韋二吡呋酯解鹽產(chǎn)物；

4）成鹽：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯解鹽產(chǎn)物用異丙醇轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，加入富馬酸，反應(yīng)液加熱至50~55℃，保持50~55℃恒溫1~2小時(shí)后停止加熱；反應(yīng)瓶中液體冷卻至30℃左右時(shí)，換冰浴冷卻至5~10℃，繼續(xù)析晶1~2小時(shí)，抽濾獲得濾餅，將濾餅35~45℃下真空干燥10~20小時(shí)，即得。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述精制富馬酸替諾福韋二吡呋酯由以下步驟組成：

1）異丙醇重結(jié)晶：將制備獲得的富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品加入反應(yīng)瓶中，加入異丙醇，攪拌加熱至52℃，待反應(yīng)液溶清后繼續(xù)攪拌25分鐘，停止加熱，自然冷卻至室溫，換用用冰水浴冷卻至7℃，保持恒溫?cái)嚢栉鼍?.5小時(shí)，抽濾獲得濾餅；將濾餅用少量異丙醇淋洗，真空40℃干燥，離心甩濾獲得富馬酸替諾福韋二吡呋酯異丙醇重結(jié)晶產(chǎn)物；

2）乙醇重結(jié)晶：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯異丙醇重結(jié)晶產(chǎn)物加入反應(yīng)瓶中，向反應(yīng)瓶中加入體積分?jǐn)?shù)為65%的乙醇水溶液，攪拌加熱至52℃，繼續(xù)攪拌25分鐘待反應(yīng)液溶解澄清后；停止加熱，自然冷卻至室溫，換用用冰水浴冷卻至5℃，保持恒溫?cái)嚢栉鼍?.5小時(shí)；抽濾獲得濾餅；將濾餅用乙醇淋洗，真空45℃干燥7小時(shí)，離心甩濾獲得富馬酸替諾福韋二吡呋酯乙醇重結(jié)晶產(chǎn)物?；

3）解鹽：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯乙醇重結(jié)晶產(chǎn)物加入反應(yīng)瓶中，加入水、乙酸乙酯攪拌，然后加入飽和碳酸氫鈉調(diào)Ph至7.5，攪拌反應(yīng)1小時(shí)；向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取獲得的乙酸乙酯相，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯相，獲得萃取液；向萃取液中加入無(wú)水硫酸鈉干燥40分鐘，過(guò)濾獲得濾液，將濾液40℃減壓濃縮，離心甩濾獲得富馬酸替諾福韋二吡呋酯解鹽產(chǎn)物；

4）成鹽：將富馬酸替諾福韋二吡呋酯解鹽產(chǎn)物用異丙醇轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，加入富馬酸，反應(yīng)液加熱至50~55℃，保持50~55℃恒溫1~2小時(shí)后停止加熱；反應(yīng)瓶中液體冷卻至30℃左右時(shí)，換冰浴冷卻至5~10℃，繼續(xù)析晶1~2小時(shí)，抽濾獲得濾餅，即得。