[發(fā)明專利]一種棘白菌素B母核或其鹽的水合物及制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410731097.3
• 申請(qǐng)日: 2014-12-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105669839B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張有理;葉鍵;張成偉;岳崇斌;郭明;袁建棟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶乾泰生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07K7/56
• 分類號(hào): C07K7/56;C12P17/10
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種高純度棘白菌素B母核或其鹽的水合物，該水合物中水的質(zhì)量百分含量在7.0%~31.0%范圍時(shí)，具有良好穩(wěn)定性。另一方面，本發(fā)明還公開(kāi)了棘白菌素B母或其鹽的水合物的制備方法和用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物組合物，更具體地涉及有良好穩(wěn)定性的一種具棘白菌素B母核或其鹽的水合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

近年來(lái)，由于器官移植手術(shù)導(dǎo)致免疫抑制劑的大量使用、化療以及更具侵襲性的醫(yī)療方法的應(yīng)用、艾滋病的蔓延、廣譜抗菌藥物的濫用等原因，免疫系統(tǒng)受到抑制的人群不斷增多，真菌感染的發(fā)病率顯著升高。真菌感染已經(jīng)成為免疫缺陷病人發(fā)病率和死亡率居高不下的主要原因。在過(guò)去的20年里，霉菌感染的發(fā)病率顯著增加。真菌感染的高危人群包括重癥病人，外科病人以及那些患有HIV 感染，血癌和其它腫瘤疾病的病人。那些經(jīng)過(guò)器官移植的病人同樣是真菌感染的高危人群。

棘球白素作為一類新的抗真菌藥物，在治療由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。這類藥物又以卡泊芬凈和米卡芬凈為代表。棘球白素類藥物通過(guò)抑制1，3-β糖苷鍵的形成來(lái)抑制真菌，從而更好地減小了對(duì)人體的傷害，在高效的同時(shí)盡可能的降低了副作用，因此它們?cè)谑褂眠^(guò)程中比傳統(tǒng)抗真菌藥更安全。

阿尼芬凈（anidulafungin）（式II所示化合物）是第三代棘白菌素類的半合成抗真菌藥，是棘白霉素B的衍生物，由從真菌構(gòu)巢曲霉產(chǎn)生的環(huán)六肽類化合物——棘白菌素B（ECB）合成得到的邊鏈對(duì)接而成。該藥由美國(guó)Vicuron 制藥公司研制，2004年5月24 日通過(guò)FDA 的臨床申請(qǐng)，并于2006年12月在美國(guó)首次上市。它是以ECB（如式Ⅲ所示化合物）為前體通過(guò)酶解，除掉側(cè)鏈后得到棘白菌素B母核（ECBN，如式Ⅰ所示化合物），具體方法參見(jiàn)美國(guó)專利US4293489、US4293482），ECBN經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾得到的，具體制備及純化方法在專利WO9527074、US5541160、WO9508341 、EP0561639，JP1994056892，WO9631228A，文獻(xiàn)J MedChem 1995，38(17)，3271，Semisynthetic chemical modification of theantifungallipopeptidechinocandin B(ECB)：Structure-activity studies of thelipophilic andgeometric parameters of polyarylated acyl analogs of ECB( 作者Debono，M.；Turner，W.W. ；La Grandeur，L.；Burkhardt，F(xiàn).J.；Nissen，J.S.；Nichols，K.K.；Rodriguez，M.J.；Zweifel，M.J.；Zeckner，D.J.；Gordee，R.S.；et al.) 中有公開(kāi)。

，，。

具體路線如下：

。

本領(lǐng)域眾所周知，藥物的穩(wěn)定性與水分含量有著密切的關(guān)系。固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，水解或氧化分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。微量的水均能加速不穩(wěn)定藥物的分解。原料藥物如氨芐青霉素的水分含量要控制比較低的水平，一般在1％左右。水分含量越高分解速度越快。

而發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量研究驚奇地發(fā)現(xiàn)，棘白菌素B母核或其鹽的水合物中水含量對(duì)棘白菌素B母核的穩(wěn)定性有重要影響。更令人意外的是，對(duì)于棘白菌素B母核鹽酸鹽高水分含量不僅沒(méi)有加速棘白菌素B母核的分解，使棘白菌素B母核穩(wěn)定性變差，反而有效提高了棘白菌素B母核的穩(wěn)定性。如上所述，棘白菌素B母核鹽酸鹽的水分含量低于7.0％時(shí)，棘白菌素B母核穩(wěn)定性明顯變差。同時(shí)發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，棘白菌素B母核穩(wěn)定性與其晶型的種類關(guān)系不大，水分含量是決定棘白菌素B母核穩(wěn)定性至關(guān)重要的因素。這是出乎很多人的意料的，也是發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究得出的結(jié)論。

因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種具有優(yōu)異穩(wěn)定性的棘白菌素B母核鹽酸鹽的水合物，其更加適合運(yùn)輸保藏。

發(fā)明內(nèi)容