[發明專利]雙香豆素化合物及其抗菌應用

在審

• 申請號: 201410728805.8
• 申請日: 2014-12-04
• 公開（公告）號: CN104529986A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 李明凱;羅曉星;李靖;李俠;侯征;曲迪;李洲朋;束鑫
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: C07D311/56
• 分類號: C07D311/56;A61P31/04
• 代理公司: 西安恒泰知識產權代理事務所 61216
• 代理人: 史玫

技術領域

本發明涉及香豆素化合物及其應用，具體涉及雙香豆素類化合物及其在殺菌方面的應用。

背景技術

香豆素是一類重要的含苯并α-吡喃酮結構的芳香氧雜環化合物，具有良好的熱力學和光化學穩定性，易于進行結構修飾并能方便地引入各種功能基團，分子內具有較大的共軛體系和強的分子內電子轉移能力，這種特殊的剛性稠環結構特征使其在食品、燃料、香料、光電材料、醫藥、農藥、超分子識別等眾多領域具有廣泛的潛在應用。尤其是在醫藥領域，它們在抗細菌、抗真菌、抗癌、抗病毒、抗氧化、抗凝、抗炎等方面發揮重要作用，相關研究日益活躍，發展十分迅速，備受關注。一些香豆素化合物如華法林(warfarin)、雙香豆素(dicoumarol)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、雙香豆素乙酯(ethylbiscoumacetate)、亮菌甲素(armillarisin?A)、羥甲香豆素(hymecromone)、氯達香豆素(chloridarol)、卡波羅孟(carbochromen)等已廣泛應用于臨床，顯示出香豆素類化合物對臨床疾病的治療具有巨大的發展潛力。

盡管目前人工設計合成的香豆素類化合物種類繁多，但是抗菌作用應用于臨床的成功率卻很低。一方面香豆素類化合物的毒性問題是其不能應用于全身的主要原因。目前報道的香豆素類化合物在嚙齒類動物中存在著明顯的毒性作用，且具有種屬特異性，這與其代謝途徑和CYP2A6酶的多態性有關，毒性還與給藥劑量和給藥途徑密切相關，口服和高劑量給藥更容易產生?毒性反應。另外一方面雖然目前將一些氮雜環如吡咯、噻唑、吡唑等引入到香豆素類化合物母核，顯示出良好的抗菌生物活性，然而由于取代基的結構和取代位點的不同，對同一種類的細菌或不同種類的細菌抗菌效果差異很大。迄今為止，和本專利要求相同的香豆素類化合物尚未見有抗菌活性的報道。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一系列新型雙香豆素化合物。

為此，本發明提供的雙香豆素化合物結構式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中：R＝3-NO₂-4-OH、4-OCH₂Ph、4-CH(CH₃)₂、4-N(C₂H₅)₂、4-C(CH₃)₃、3,5-2Br-4-OH、4-SO₂CH₃、3-OH-4-OCH₃或3-OPh。

可選的，R＝4-OCH₂Ph、4-CH(CH₃)₂、4-N(C₂H₅)₂、4-C(CH₃)₃、或3-OPh。

進一步可選的，R＝3-OPh。

本發明的目的之二在于提供上述化合物作為金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌抗菌劑的應用。

上述化合物作為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌、社區獲得性金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或耐甲?氧西林表皮葡萄球菌MRSE抗菌劑的應用。

本發明的化合物具有以下優點：

(1)新型香豆素類化合物具有良好的體外抗菌活性，對于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、萬古霉素中毒耐藥的金葡菌MU50、LAC(USA300)、MRSE等耐藥菌都有較強的抗菌作用。

(2)本發明化合物3,3′-(4-芐氧基苯亞甲基)-雙-4-羥基香豆素(R＝3-Oph)的細胞毒性較小。

(3)本發明化合物3,3′-(4-芐氧基苯亞甲基)-雙-4-羥基香豆素(R＝3-Oph)對LAC(USA300)所致BALB/c小鼠膿毒血癥的治療中可以提高小鼠生存率，明顯減輕臟器炎癥反應。

附圖說明

圖1為化合物9結構鑒定的核磁共振圖；

圖2為不同濃度化合物9處理時MRSA(ATCC29213)菌的生長圖；

圖3為不同濃度化合物9處理時Mu50(ATCC7006993)菌的生長圖；

圖4為不同濃度化合物9處理時MRSA(XJ75302)菌的生長圖；

圖5為不同濃度化合物9處理時LAC(USA300)菌的生長圖；

圖6為不同濃度化合物9處理時ATCC(29213)菌的CFU圖；