[發明專利]3，3’-二氫呋喃螺環氧化吲哚衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201410728139.8
• 申請日: 2014-12-03
• 公開（公告）號: CN105713001A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發明（設計）人: 胡文浩;滕勝寒;史滔達;魏雅潔
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種3,3’?二氫呋喃螺環氧化吲哚衍生物及其制備方法，以氰基亞甲基氧化吲哚、水和重氮為原料，過渡金屬鹽為催化劑，二氯甲烷和水作為混合溶劑，經一步反應制備得到如式(I)所示的化合物。本發明還提出了所述3,3’?二氫呋喃螺環氧化吲哚衍生物在制備腫瘤抑制藥物中的應用，可作為一種潛在的生物活性骨架。本發明運用高原子經濟性反應，高收率制備目標產物，具有合成路線短、綠色環保、操作簡單等優點。

技術領域

本發明屬于醫藥化工合成技術領域，涉及一種制備3,3’-二氫呋喃螺環氧化吲哚衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

氧化吲哚螺環是類藥分子中常見的結構單元，存在于包括生物堿在類的多種天然產物分子骨架。例如抗有絲分裂前體strychnofoline，ML-219和鈉離子通道阻斷劑XEN907等。

雖然其重要性引起化學家的廣泛關注，但合成這類化合物骨架的文獻報道主要集中在含氮的螺環氧化吲哚結構。蘭州大學王銳小組采用有機小分子催化合成3,3’-吡咯烷酮氧化吲哚(Angew.Chem.Int.Ed,2011,50,9124-9127)。其路線的關鍵技術是以亞甲基氧化吲哚為底物，和α-異硫氰酸酰胺/酯/內酯發生Michael加成/環化串聯，通過三級胺硫脲雙功能催化劑，在溫和條件下得到目標分子。該反應不足之處在于α-異硫氰酸酰胺/酯/內酯普遍具有刺激性氣味，不便于實驗操作。

此外，與其結構相似的3,3’-二氫呋喃氧化吲哚衍生物在(國際專利申請PCTInt.Appl.,2010045197)據報道有鈉離子通道阻斷劑的作用。合成方法上，AnnalieseK.Franz小組用三異丙基烯丙基硅烷作為1,3-偶極子，與靛紅發生不對稱[3+2]環加成反應得到帶硅基或羥基取代的3,2’-四氫呋喃螺環氧化吲哚衍生物。該文獻(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,989–992)是烯丙基硅烷參與不對稱[3+2]環加成反應的首例報道。但采用該合成方法，如果將三異丙基烯丙基硅烷換成其他烯丙基硅烷，靛紅直接烯丙基化的產物比例增加，反應選擇性下降。

發明內容

本發明目的在于公開一種3,3’-二氫呋喃螺環氧化吲哚衍生物及其制備方法，本發明優點在于原料價廉易得，制備路線短，更加綠色環保，本發明采用三組分反應制備得到如式(I)所示的3,3’-二氫呋喃螺環氧化吲哚衍生物。

本發明提出了一種新化合物3，3’-二氫呋喃螺環氧化吲哚衍生物，其結構如式(I)所示，

其中，R1為氫或烷基，R2為烷基，R3為任意取代基。

優選地，R1為氫或C1-C4的烷基，R2為C1-C4的烷基，R3為任意的常見的吸電子基和給電子基，包括但不限于以下：氫、甲基、甲氧基等給電子基，硝基、氟原子、溴原子、氯原子等吸電子基。

優選地，R1為氫，R2為甲基或乙基，R3為氫、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯原子。