[發(fā)明專利]一種復(fù)合交聯(lián)醫(yī)用幾丁糖制劑及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410725257.3
• 申請日: 2015-08-04
• 公開（公告）號: CN104491846A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊子中;何浩明;高堅杰;黃金錢
• 申請（專利權(quán)）人: 常州藥物研究所有限公司;楊子中
• 主分類號: A61K38/39
• 分類號: A61K38/39;A61P17/02;A61P19/02;A61P29/00;A61P19/04;A61P31/04;A61K31/722
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一種復(fù)合交聯(lián)醫(yī)用幾丁糖制劑及其制備方法，該制劑以羧甲基幾丁質(zhì)為基質(zhì)通過交聯(lián)劑1，4?雙縮水甘油醚進(jìn)行交聯(lián)，再與魚鰾膠原溶液共混，經(jīng)超濾、層析、真空干燥，然后按處方量加入磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉和注射用水，最后進(jìn)行灌裝得制劑。其中采用的羧甲基幾丁質(zhì)具有良好的水溶性，可有效地抑制纖維細(xì)胞生長。魚鰾膠原經(jīng)提純得膠原肽，具有抗氧活性強(qiáng)，易于消化吸收和安全無毒作用，生物相容性好。通過選用低毒性雙官能團(tuán)交聯(lián)羧甲基幾丁質(zhì)，仍保持原有的生物學(xué)特性，再與膠原肽進(jìn)行適度的物理共混得到了物理性質(zhì)良好的關(guān)節(jié)腔注射用復(fù)合交聯(lián)醫(yī)用幾丁糖制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種復(fù)合交聯(lián)醫(yī)用幾丁糖制劑及其制備方法，該制劑對外傷或退變性骨關(guān)節(jié)炎具有良好的治療效果。

背景技術(shù)

關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)一直是臨床難題，采用傳統(tǒng)的治療方法療效欠佳。利用復(fù)合交聯(lián)醫(yī)用幾丁糖關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射能夠明顯促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)。軟骨組織工程學(xué)的誕生與發(fā)展，可能為關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)這一難題的解決提供新的方法。復(fù)合交聯(lián)醫(yī)用幾丁糖除能提供細(xì)胞生長所需要的三維支架外，還能夠創(chuàng)造類似軟骨基質(zhì)環(huán)境，維持種子細(xì)胞新代謝和生長表型，是一種合適的生物載體材料。復(fù)合交聯(lián)醫(yī)用幾丁糖是一種具有良好生物相容性、生物可降解性及生物學(xué)活性的醫(yī)用高分子多糖類物質(zhì)。保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的機(jī)理在于幾丁糖理化性質(zhì)上與關(guān)節(jié)內(nèi)氨基多糖相似，具有粘彈性、緩吸收性，而氨基多糖是軟骨及軟骨基質(zhì)構(gòu)成和代謝的基礎(chǔ)。

復(fù)合交聯(lián)醫(yī)用幾丁糖是用羧甲基幾丁質(zhì)與魚鰾膠原混合制備而來。幾丁糖是一種廣泛存在于自然界天然高分子聚糖，一般從甲殼類動物如蝦、蟹的外殼中提取制得，故又稱甲殼質(zhì)。如授權(quán)公告號為CN1132585C的中國專利公開了一種水溶性醫(yī)用幾丁糖制劑及制備方法，其中幾丁糖是從甲殼動物如蝦、蟹的外殼中提取得到的，該制劑中幾丁質(zhì)的水溶性極差，因而對應(yīng)用受到很大限制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種復(fù)合交聯(lián)醫(yī)用幾丁糖制劑及其制備方法，該制備方法及利用該方法制備的制劑工藝簡單，成本低，在臨床上具有較好的應(yīng)用前景。

本發(fā)明通過下述技術(shù)方案得以解決：

一種復(fù)合交聯(lián)醫(yī)用幾丁糖制劑，該制劑以羧甲基幾丁質(zhì)為基質(zhì)通過交聯(lián)劑1，4-雙縮水甘油醚進(jìn)行交聯(lián)，再與魚鰾膠原溶液共混，經(jīng)超濾、層析、真空干燥，然后按處方量加入磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉和注射用水，最后進(jìn)行灌裝得制劑。

進(jìn)一步地，所述羧甲基幾丁質(zhì)分子量為100-200萬Da，脫乙酰度為5-20％。

進(jìn)一步地，羧甲基幾丁質(zhì)和魚鰾膠原的重量比例為4/1-1/4。

發(fā)明還涉及一種復(fù)合交聯(lián)醫(yī)用幾丁糖制劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)將羧甲基幾丁質(zhì)溶于注射用水中，充分?jǐn)嚢?，用堿性溶液調(diào)節(jié)pH為8～11，靜置除去氣泡，使最終羧甲基幾丁質(zhì)濃度為1.5-2.5％(w/v)；

(2)洗凈大黃魚魚鰾，用搗碎機(jī)搗碎并攪拌均勻，按照料液比1g∶10～15ml加入Na2HPO4-NaH2PO4緩沖液，調(diào)節(jié)pH值6.5～7.5，于40～50攝氏度保溫10～15min；按照魚鰾濕重的1.5～10％加入中性蛋白酶酶解2-4H；將酶解液加熱到90-95攝氏度滅活10-15分鐘，4500～5000r/min離心15-20分鐘，取上清液依次經(jīng)超濾和層析，得到膠原肽；將所述膠原肽溶于熱的注射用水中，充分?jǐn)嚢?，靜置除去氣泡，最終制得濃度為10-20％(m/v)的魚鰾膠原溶液；

(3)將步驟(1)中羧甲基幾丁質(zhì)溶液與交聯(lián)劑雙縮水甘油醚混合除去氣泡，放入烘干箱中，進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)6～24小時；