[發(fā)明專利]奧沙利鉑的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410723257.X
• 申請(qǐng)日: 2014-12-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104447877A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張偉中;王權(quán)勇;張愛(ài)平;吳玉娟;仝澤彬;蔡志香;唐桂根
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海金和生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07F15/00
• 分類號(hào): C07F15/00
• 代理公司: 上海三和萬(wàn)國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31230
• 代理人: 陳偉勇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物的制備方法，特別是涉及一種奧沙利鉑的制備方法。

背景技術(shù)

根據(jù)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近些年來(lái)中國(guó)已成為全球腫瘤患者新增發(fā)病率最高的國(guó)家，全國(guó)腫瘤登記中心發(fā)布的《2013中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》也表明，我國(guó)近20年來(lái)癌癥呈現(xiàn)年輕化、發(fā)病率和死亡率走高的趨勢(shì)，腫瘤發(fā)病率以每年3％-5％的速度增長(zhǎng)。

奧沙利鉑名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，Oxaliplatin，是繼順鉑和卡鉑之后開(kāi)發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物。奧沙利鉑為一個(gè)穩(wěn)定的、水溶性的鉑類烷化劑，是已上市的第一個(gè)環(huán)已烷二氨基絡(luò)鉑類化合物，也是第一個(gè)顯現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌有效的絡(luò)鉑類烷化劑及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物。它對(duì)耐順鉑的腫瘤細(xì)胞亦有作用。

實(shí)驗(yàn)研究表明，奧沙利鉑對(duì)大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多種動(dòng)物和人類腫瘤細(xì)胞株，包括對(duì)順鉑和卡鉑耐藥株均有顯著的抑制作用。它與絕大多數(shù)抗癌藥物，包括氟尿嘧啶類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制制、微管抑制劑等等都有較好的相加或協(xié)同作用。奧沙利鉑單藥應(yīng)用對(duì)5-氟尿嘧啶耐藥的晚期大腸癌一線治療有效率為20％，與5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣組成聯(lián)合方案，有效率高達(dá)32％-58％。同時(shí)，奧沙利鉑對(duì)胃腸道、肝、腎和骨髓毒性較第一代的順鉑及第二代的卡鉑明星減輕，耐受性良好。因此，國(guó)際臨床腫瘤學(xué)專家普遍認(rèn)為，奧沙利鉑可能是治療大腸癌最有希望的和不可多得的一種新藥。此外，它對(duì)非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤及頭頸部腫瘤等也有較好的療效。

奧沙利鉑由瑞士Debiopharm公司研制開(kāi)發(fā)，法國(guó)Sanofi公司生產(chǎn)銷售，1996年10月在法國(guó)率先上市，目前還在歐洲及南美洲的其它國(guó)家上市。我國(guó)于1999年批準(zhǔn)奧沙利鉑針劑進(jìn)口，并在國(guó)內(nèi)15家醫(yī)院應(yīng)用進(jìn)口藥品進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，效果良好。但進(jìn)口奧沙利鉑價(jià)格昂貴，一支進(jìn)口針劑要數(shù)千元人民市。國(guó)產(chǎn)奧沙利鉑和進(jìn)口藥質(zhì)量相同，但價(jià)格較進(jìn)口藥便宜許多，有利于減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于奧沙利鉑在治療中、晚期結(jié)(直)腸癌中有很好的效果，而結(jié)(直)腸癌為幾大死亡率最高的癌種之一(美國(guó)每年死于結(jié)腸癌人數(shù)就有5萬(wàn)人)，所以今后奧沙利鉑的市場(chǎng)前景十分廣闊。

然而奧沙利鉑的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝復(fù)雜，收率較低，成本高，雜質(zhì)含量高，影響患者治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種奧沙利鉑的制備方法，其可節(jié)約生產(chǎn)成本，降低患者的醫(yī)療費(fèi)用、減少副作用，收率較高。

本發(fā)明是通過(guò)下述技術(shù)方案來(lái)解決上述技術(shù)問(wèn)題的：一種奧沙利鉑的制備方法，其特征在于，其包括以下步驟：

步驟一，四氯亞鉑酸鉀與碘化鉀、(1R，2R)-環(huán)己二胺反應(yīng)制得碘氨鉑；

步驟二，步驟一的碘氨鉑與硝酸亞銅反應(yīng)得到胺鉑的硝酸鹽中間體；

步驟三，步驟二的硝酸鹽中間體與草酸鈉反應(yīng)制得奧沙利鉑。

優(yōu)選地，所述步驟一中的反應(yīng)溫度控制在20～30℃。

優(yōu)選地，所述步驟一中將對(duì)反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用純化水洗滌，最后一次濾液為pH＝6-8。

優(yōu)選地，所述四氯亞鉑酸鉀：碘化鉀：(1R，2R)-環(huán)己二胺＝1：4.0～6.0：1.0～1.15。

優(yōu)選地，所述碘氨鉑：硝酸亞銅＝1：1～1.05。

優(yōu)選地，所述驟二中的反應(yīng)溫度控制在20～30℃。

優(yōu)選地，所述硝酸鹽中間體：草酸鈉＝1：1～1.2。

優(yōu)選地，所述步驟三的反應(yīng)溫度控制在40～65℃。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明降低患者的醫(yī)療費(fèi)用和減少副作用。本發(fā)明采用三步反應(yīng)的新工藝路線合成奧沙利鉑，減少后處理步驟，收率高，成本低。本發(fā)明使相關(guān)重金屬含量低，銅化合物在整個(gè)生產(chǎn)和精制過(guò)程中的溶劑體系都是不溶，因而極易將其去除，銅離子殘留低于5ppm。本發(fā)明使用的草酸鈉易溶于水，精制即可將其去除，簡(jiǎn)單的生產(chǎn)過(guò)程能很好地控制單雜的產(chǎn)生，獲得的產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)低，單雜≤0.05％，總純度≥99.9％。本發(fā)明對(duì)原料的需求少，降低了奧沙利鉑的原料成本和生產(chǎn)成本，能有效降低藥品價(jià)格。本發(fā)明合成步驟少，中間體穩(wěn)定，適合于規(guī)模性生產(chǎn)。另外也降低成本。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明奧沙利鉑的制備方法包括以下步驟：