[發(fā)明專利]一種他汀類藥物中間體及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410720698.4
• 申請日: 2014-12-02
• 公開（公告）號: CN104447784A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅煜;丁時澄;瞿旭東;孫傳明
• 申請（專利權(quán)）人: 南京博優(yōu)康遠(yuǎn)生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D493/10
• 分類號: C07D493/10;C07D239/42
• 代理公司: 北京金智普華知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11401
• 代理人: 于永進(jìn)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種他汀類藥物中間體及其制備方法和應(yīng)用，特別是如通式I所示的化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。故而他汀類藥物在降血脂方面被稱為“神奇的藥物”。

通式表示的化合物是人工合成他汀類藥物的重要中間體，如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀等。現(xiàn)階段，針對該通式化合物的合成已經(jīng)有了很多研究，也有了一些相關(guān)報道，但是這些方法均存在明顯不足。例如，中國專利CN1662520B公開了一種方法，以通式所示化合物(式中M表示H、堿金屬或堿土金屬)在惰性溶劑中與酰氯化試劑接觸形成相應(yīng)的酰氯，然后在N-嗎啡啉存在下與醇反應(yīng)生成產(chǎn)物。該方法的報道收率可達(dá)到80-90％，但是申請人經(jīng)過多次實驗發(fā)現(xiàn)其收率較低，僅為10％左右，并且該方法使用酰氯化試劑，反應(yīng)較為劇烈，副產(chǎn)物較多，故而不適宜大規(guī)模反應(yīng)的進(jìn)行。又如，中國專利CN100378091C中公開了一種方法，以通式所示化合物為原料，在酸催化劑的存在下與縮醛化試劑反應(yīng)。該方法同樣具有反應(yīng)收率較低的問題，并且由于空間位阻等原因很難形成R₁所在位置的碳原子數(shù)大于3個以上的酯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種新的他汀類藥物中間體及其制備方法和應(yīng)用。通過在制備中引入環(huán)己二酮，本發(fā)明可經(jīng)一步反應(yīng)生成雙分子中間體，可以實現(xiàn)利用價廉易得的原料、高收率且環(huán)境友好的制備他汀類藥物中間體的目的，更適合工業(yè)化生產(chǎn)的進(jìn)行。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案。

本發(fā)明的第一個方面是提供一種可作為他汀類藥物中間體的具有通式I所示結(jié)構(gòu)的化合物：

其中，

X選自離去基團(tuán)、疊氮基、-CN、-OH、-OCOR₁、-COOR₁、-NH₂、-NHR₁、或-CHO；

R和R₁各自獨立地表示酯殘基。

在上述化合物中，離去基團(tuán)可選自下列基團(tuán)：鹵素，如Cl、Br或I；甲苯磺酸酯基；甲磺酰基；酰氧基，優(yōu)選具有1-6個碳原子的酰氧基，特別是乙酰氧基；苯乙酰氧基；烷氧基，優(yōu)選具有1-6個碳原子的烷氧基；(雜)芳氧基，優(yōu)選具有6-12個碳原子的(雜)芳氧基。

R₁選自酯殘基，優(yōu)選具有1-6個碳原子的烷基、或具有6-12個碳原子的芳基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丁基或叔丁基。

優(yōu)選地，X選自Cl、疊氮基、-CN、-OH、-OCOCH₃。

R選自酯殘基，優(yōu)選烷基如具有1-6個碳原子的烷基、或芳基如具有8-12個碳原子的芳基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丁基或叔丁基，特別優(yōu)選甲基或叔丁基。

本發(fā)明的第二個方面是提供一種上述通式I所示化合物的制備方法，其特征在于：將通式II所示的化合物在溶劑中與1，4-環(huán)己二酮反應(yīng)；

其中，X具有與通式I中X相同的定義。

在上述制備方法中，通式II所示的化合物在適宜的溶劑中與1，4-環(huán)己二酮反應(yīng)，該溶劑可選自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇等。

所述反應(yīng)優(yōu)選在0～80℃下進(jìn)行，更優(yōu)選在20～35℃下進(jìn)行。

優(yōu)選地，反應(yīng)體系在酮羰基保護(hù)試劑和酸催化劑作用下進(jìn)行，所述的酮羰基保護(hù)試劑選自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原碳酸四甲酯、原碳酸四乙酯、原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯；所述的酸催化劑選自對甲苯磺酸、甲磺酸。

優(yōu)選地，所述的通式II化合物與1，4-環(huán)己二酮的摩爾比為2-10:1，更優(yōu)選為2-3:1。

優(yōu)選地，所述的1，4-環(huán)己二酮與酮羰基保護(hù)試劑的摩爾比為1:2-10，更優(yōu)選為1:2-3。

優(yōu)選地，所述的1，4-環(huán)己二酮與酸催化劑的摩爾比為1:0.001-0.1，更優(yōu)選為1:0.02-0.05。