[發明專利]一種銀杏內酯L的制備方法

有效

• 申請號: 201410717704.0
• 申請日: 2014-11-27
• 公開（公告）號: CN104356141B
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 李萍;楊華;郭汝洲;樓鳳昌;劉新光
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種銀杏內酯L的制備方法。

背景技術

銀杏(Ginkgo biloba L.)為銀杏科(Ginkgoaceae)銀杏屬唯一生存種，被稱為植物界的“活化石”，是我國特有的古樹之一。銀杏葉具有斂肺，平喘，活血化瘀，止痛的功能，用于治療肺虛咳嗽、冠心病、心絞痛、高脂血癥。銀杏葉標準提取物主要成分是22％～24％的黃酮和5％～7％的內酯。

1967年，美國哥倫比亞大學的中西香爾教授的團隊報道了從銀杏葉提取物中發現的若干化合物，其中首次報道了從銀杏葉提取物中發現的4個具有特殊結構的二萜內酯類(diterpene lactones)化合物即銀杏內酯A、B、C和M(ginkgolide A、B、C、M)。銀杏內酯類成分的化學結構非常奇特，分子骨架小、結構非常緊密，分子中碳骨架高度官能團化，整個分子呈扭曲的籠形結構，6個五元環互相纏繞在一起，包含1個螺[4，4]壬烷碳骨架、3個γ-內酯環、1個四氫呋喃環、1個叔丁基側鏈和十幾個手性中心，如銀杏內酯B含有11個立體中心。1987年又分離得到銀杏內酯J(ginkgolide J)，均為含有20個碳原子的二萜類化合物，后來又發現了銀杏內酯K和L(ginkgolide K、L)。銀杏內酯類成分在銀杏葉和根皮中的量極低，僅為萬分之幾甚至百萬分之幾，莖皮及根皮內部組織中則更低，其中銀杏內酯M僅存在于銀杏的根皮中，其他銀杏內酯類化合物僅在銀杏葉中發現。1988年，哈佛大學的Corey教授領導的研究團隊成功地完成了銀杏內酯B、A的全合成。銀杏內酯B全合成研究工作的完成推動了復雜天然分子全合成學科的發展。Corey教授正是在全合成銀杏內酯B和前列腺素類化合物(prostanoids)的研究過程中創立及應用了逆合成分析法 (retrosynthetic analysis)，同時發現了很多新的合成反應路線和方法及合成試劑，因此獲得了1990年的諾貝爾化學獎。但由于其結構復雜因而合成工藝復雜繁瑣、工業化成本過高，目前仍僅限于實驗室研究，因此銀杏葉仍是提取銀杏內酯類化合物的主要來源。(《天然藥物化學史話：銀杏內酯》，《中草藥》，第44卷，第6期，2013年3月，郭瑞霞，李騭，李力更)。

銀杏內酯是從銀杏葉中提取出來的內酯類化合物，目前獲得銀杏萜內酯的途徑有4種：化學合成、生物合成、細胞培養和天然提取。前3種途徑目前仍僅限于實驗室研究，未進入工業化大生產。因此，銀杏葉仍是天然提取銀杏萜內酯化合物的主要來源。而銀杏萜內酯在銀杏葉中的含量很低，一般在0.25％以下，銀杏萜內酯的藥用資源受到限制，因此如何提高其含量成為當前研究工作的重點與難點(《銀杏葉萜內酯的研究進展》，《安徽農業科學》，2006，34(19)：4956-4958，廖詠玲、許鋒、程水源)。

對于銀杏內酯的提取分離，目前已經有很多報道，例如劉大偉等人利用溶劑萃取-柱層析方法，得到了純度較高的銀杏總內酯(銀杏葉中銀杏內酯的提取、分離和測定方法研究，劉大偉等，科技創新導報，2011年25期)。韓亞榮建立了合適的柱層析方法，得到了高純度的銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C單體(柱層析技術提取和分離銀杏內酯，韓亞榮，亞太傳統醫藥，2009年8月，第5卷第8期)。

銀杏內酯類化合物都是血小板活化因子(PAF)的強力拮抗劑，具有很好的腦保護作用。例如任俊等人研究表明，銀杏內酯對急性不完全性腦缺血、大腦中動脈阻塞、全腦缺血等情況均有很好的改善效果，具有明確的腦保護作用(任俊，銀杏內酯對三種腦缺血模型大鼠的保護作用，中藥新藥與臨床藥理2005年1月第16卷第1期)。目前來講，對于銀杏內酯單體的藥理活性研究已經越來越 深入，銀杏內酯L作為銀杏內酯的某一個單體化合物，其在銀杏總內酯中含量極低，目前，未見國內外有對于銀杏內酯L的研究報道。

銀杏內酯L結構式為：

分子式為C₂₀H₂₂O₈，分子量為390

本發明涉及到了一種方法，可以快速便捷地得到高純度的銀杏內酯L單體，為后續稀有銀杏內酯的研究提供了物質基礎和技術手段，這一技術有很好的發展前景。

發明內容

本發明的目的是提供一種銀杏內酯L的制備方法，該目的是通過包括而不限于以下技術方案實現的：

一種銀杏內酯L，由銀杏葉提取制備得到。

本發明的創新點之一：本發明所用的原料，銀杏總內酯，可以通過市售渠道購買獲得，也可以根據已知方法獲得。