[發明專利]多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物

有效

• 申請號: 201410717479.0
• 申請日: 2014-12-02
• 公開（公告）號: CN104479126A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 李俊業;林美娜;陳曉萌
• 申請（專利權）人: 天津鍵凱科技有限公司
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;A61K47/48;A61K9/127;A61K9/14
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 方挺;孟潭

技術領域

本發明涉及多臂聚乙二醇衍生物，尤其是具有不同活性基團的多臂聚乙二醇衍生物，硬脂酸活性衍生物，油酸活性衍生物以及其制備方法。

背景技術

目前，聚乙二醇衍生物被廣泛地用于與蛋白質、多肽以及其他治療藥物結合以延長所述藥物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在臨床使用中，PEG及其衍生物作為制作藥物制劑的載體已經在很多藥品中得到了廣泛的應用，而將PEG鍵合到藥物分子的嘗試在最近十年里也得到了長足的發展，聚乙二醇在人體內的代謝過程已相當清楚，是一種安全的、無副作用的合成高分子材料。

作為一種安全的、無副作用的合成高分子材料,聚乙二醇也在制備新型醫療器械中得到廣泛應用。例如Baxter的CoSeal、Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近幾年在美國或歐洲上市的新型醫療器械，它們都應用了一種多臂聚乙二醇。

在藥物修飾方面，相對于直鏈型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多個端基，進而具有多個藥物連接點、可以負載多個藥物分子的優勢。目前，多臂聚乙二醇廣泛應用于多肽和小分子藥物的PEG化修飾。在醫療器械應用上，多臂聚乙二醇可以作為交聯劑，應用于制作凝膠。這些凝膠可在醫療器械中作為粘合劑、防滲漏劑、防粘連劑和止血材料。

專利WO2011075953A1公開了一種由寡聚季戊四醇作為引發劑聚合環氧乙烷形成的新型的具有不同類型活性基團的多臂聚乙二醇，其端基活性集團選自：羥基、氨基、巰基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和馬來亞酰胺基，其均為短鏈取代基團。

CN101747192B公開了一種聚乙二醇油酸酯的合成方法，它以聚乙二醇(PEG)和油酸為原料，在有機酸催化劑的作用下進行酯化反應得到，然而該方法制備得到的聚乙二醇聚合物的聚合度較低，分子量為400-1000，并且僅能制備成油酸單酯或油酸雙酯。

CN103145968A公開了一種葉酸偶聯聚乙二醇單硬脂酸酯及其制備方法和應用，從其分子結構中可以看出，該方法獲得產物也僅為單硬脂酸酯化物，并且由于連接基團的限制，其也僅公開聚乙二醇單硬脂酸酯能夠與藥物葉酸偶聯。

為克服現有技術中存在的缺陷，本申請提供一種多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物及其制備方法。

發明內容

本發明的一個目的是通過提供一種多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物及其制備方法，解決直鏈聚乙二醇活性端基不足，無法引用多個功能基團的問題。

本發明的另一個目的是克服聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物中硬脂酸和油酸的負載不足的缺陷。

本發明的另一個目的是通過在多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物中同時負載其它不同的活性端基，解決了聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物靈活性不足，應用范圍較窄的問題。

本發明的一方面提供了一種多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有通式Ⅰ的結構：

本發明的另一方面提供了一種多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有以下通式Ⅵ的結構：

本發明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式Ⅵ中：所述的PEG為相同或不同的-(CH₂CH₂O)_m-，m平均值為3-250的整數；l為≥1的整數；X₁、X₂、X₃、X₄是連接基團，獨立地選自由以下基團組成的組：其中i為0-10的整數；F₁，F₂，F₃，F₄是端基基團，F₁，F₂，F₃，F₄可以是相同的也可以是不同的，獨立地選自由以下基團組成的組：

并且，通式Ⅰ中F₁，F₂，F₃，F₄至少一個為或或者通式Ⅵ中F₁，F₂，F₄至少一個為或

在本發明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式Ⅵ中，m平均值優選為68-250的整數，更優選為m平均值為68-227的整數。