[發明專利]環糊精?甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物及其自組裝納米粒在口服藥物傳遞中應用

有效

• 申請號: 201410714335.X
• 申請日: 2014-11-29
• 公開（公告）號: CN104387592B
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發明（設計）人: 孫進;何仲貴;張棟;潘小磊
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C08G81/02
• 分類號: C08G81/02;C08B37/16;C08J3/12;A61K47/40;A61K9/14
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

技術領域

本發明屬于藥物制劑新輔料和新劑型領域，涉及多功能聚酸酐類載體材料環糊精-甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物及其在難溶性藥物的口服傳遞中的應用。

背景技術

迄今為止，口服給藥仍然是人們的首選方式，這得益于其良好的患者順應性。然而，許多候選藥物，由于胃酸的破壞、黏液層截留和滲透、外排蛋白對藥物滲透性的調控以及系統前代謝(腸道和肝臟首過代謝)等因素的存在，難以獲得理想的口服吸收，無法實現臨床化。鑒于口服傳遞的復雜性，往往需要多重策略的聯合應用以實現明顯提高藥物的口服生物利用度。

環糊精(CD)是由環糊精糖苷酶作用于淀粉，生成的環狀多糖化合物。環糊精的基本結構是上窄下寬兩端開口的環狀中空筒形分子，它具有親水性的外表面和疏水的內腔。傳統的環糊精的研究主要集中在對環糊精-藥物包合物的研究上，環糊精主要作為疏水性藥物的增溶劑，用于增加藥物的穩定性和生物利用度、降低毒副作用等。近年來，研究表明環糊精還具有抑制P-糖蛋白(P-gp)的作用，該作用的主要被認為是由環糊精分子與細胞膜上膽固醇分子的相互作用引起的。此外，研究表明環糊精還具有抑制多種CYP 450酶的作用。然而，環糊精在胃腸道中透膜吸收能力不佳，對難溶性藥物增溶能力亦有限。

聚酸酐類高分子聚合物在體內具有良好的生物相容性。甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(PVM/MA)作為該類高分子聚合物中的一種，生物粘附性是其顯著的特點。另外，分子內酸酐鍵作為準羧酸基團，便于對其進行接枝修飾，實現功能化的補充，獲得多功能性載體材料。

本發明結合上述兩種輔料的特點，通過酯化反應，首次合成了兩親性的環糊精-甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(CD-PVM/MA)，并將其自組裝形成的納米粒應用于難溶性藥物的口服吸收傳遞。

發明內容

本發明旨在提供一種兩親性的多功能聚酸酐類載體材料環糊精-甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(CD-PVM/MA)，生物粘附性和P-gp與CYP 450雙重抑制功能為其顯著特征。

本發明第二個目的旨在提供CD-PVM/MA的合成方法。

本發明的第三個目的旨在提供CD-PVM/MA自組裝形成的納米粒在藥物傳遞中的應用。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：

CD-PVM/MA是以水溶性環糊精及其衍生物為親水端，以酯鍵鏈接到疏水性的聚酸酐主鏈上而形成兩親性的載體材料，其中PVM/MA的生物粘附性得以保留，另外，引入了環糊精對P-gp及CYP 450的抑制功能。

所述的CD-PVM/MA的結構式通式如下：

所述的CD-PVM/MA，其特征在于所用的PVM/MA的分子量范圍10萬-250萬,優選10萬-100萬，更優選10萬-50萬，最優選10萬-20萬，環糊精可為α，β，γ環糊精及其衍生物，優選β-環糊精，所述的β-環糊精選自羥丙基-β-環糊精，氨基-β-環糊精。n₂＝35n₁,n₁+n₂＝n/156，n為PVM/MA的分子量。

其制備過程：將PVM/MA和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)溶于有機溶劑中，冰浴活化后，加入環糊精，于室溫(25℃)和氮氣保護的條件下進行反應，經分離純化后得到白色粉末，即為CD-PVM/MA。反應式如下：

所述的CD-PVM/MA兼具PVM/MA和環糊精的特征，實現了多功能的一體化。

所述的聚合物膠束可采用超聲法或乳化溶劑揮發法制備，其特征在于采用下述步驟：

將CD-PVM/MA完全溶解于少量的丙酮/四氫呋喃混合溶劑中，緩慢滴加至含有乙醇的蒸餾水中，探頭超聲后，旋轉蒸發除去有機溶劑，即得空白納米粒溶液。

含藥納米粒溶液的制備，首先將疏水性藥物和CD-PVM/MA溶解于混合溶劑中，其余操作同空白納米粒的制備。

所述的疏水性藥物選自：他克莫司，紫杉醇，阿霉素，羥基喜樹堿，多西他賽等。