[發(fā)明專利]膜聯(lián)蛋白A2在制備調(diào)節(jié)PTH作用的藥物上的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410703246.5
• 申請日: 2014-11-29
• 公開（公告）號: CN104383522A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳雨雪;白丁;孟玉坤;彭曉東;魏大鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P19/10
• 代理公司: 成都立信專利事務(wù)所有限公司 51100
• 代理人: 濮家蔚

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及膜聯(lián)蛋白A2在制備調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素（PTH）作用的藥物上的應(yīng)用，并可進(jìn)一步通過膜聯(lián)蛋白A2雙向調(diào)節(jié)PTH對堿性磷酸酶（ALP）活性的影響。該雙向調(diào)節(jié)作用至少可被用于治療包括骨質(zhì)疏松的骨病的藥物。

背景技術(shù)

以骨質(zhì)疏松類的骨病為例，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，是指隨年齡的增加（或婦女絕經(jīng)后），骨基質(zhì)和骨礦物質(zhì)等比例的減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，正常負(fù)荷發(fā)生變化，骨脆性增加，導(dǎo)致易發(fā)生自發(fā)性骨折或輕微損傷時(shí)即發(fā)生骨折的情況。骨質(zhì)疏松的發(fā)生是破骨細(xì)胞（osteoclast,?OC）的骨吸收作用與成骨細(xì)胞（osteoblast,?OB）的骨形成作用失衡的結(jié)果，并由此引發(fā)骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)的代謝性疾病。隨著社會的老齡化，骨質(zhì)疏松已成為影響老年人生活質(zhì)量的一種全球性的衛(wèi)生保健問題，且發(fā)病率在各國均呈現(xiàn)升高的趨勢。

對骨質(zhì)疏松治療的目的，是減少骨丟失，防止骨折的發(fā)生。目前治療骨質(zhì)疏松的藥物主要分為兩大類，即骨吸收抑制劑和骨形成促進(jìn)劑。

常用的骨吸收抑制劑，可包括有二磷酸鹽、雌激素、雌激素受體拮抗劑、降鈣素、活性維生素D等。有研究表明雌激素受體拮抗劑可降低骨折發(fā)病率約50%，但其只降低了脊椎骨骨折的發(fā)病率，并沒有減低周邊骨的骨折幾率。這些藥物都可以通過抑制骨吸收來增加骨量，但是當(dāng)骨量增加到一定程度時(shí)，就不能再有效地維護(hù)骨骼的細(xì)微結(jié)構(gòu)，起不到降低骨折危險(xiǎn)的作用。而且，這些藥物并不增加骨小梁的寬度，而是通過骨單位的重塑及再礦化增加骨密度，即，其只能對骨質(zhì)疏松癥起到預(yù)防和緩解的作用，而不能從根本上治療。

常用的骨形成促進(jìn)劑，可包括有氟化物、甲狀旁腺激素多肽片段、胰島素樣生長因子、雄性激素及蛋白同化激素等。其主要通過刺激成骨細(xì)胞的生殖和分化、提高骨小梁的密度、抑制骨小梁的減少等來起作用。實(shí)踐顯示，其雖能顯著提高骨量，但治療效果也并不理想，并不能有效降低骨折的發(fā)生。

此外，已有研究表明，PTH（甲狀旁腺激素）對骨代謝可具有骨吸收和骨形成的雙重生物學(xué)作用。這種特性使得其在用藥方式不同時(shí)可呈現(xiàn)出不同的效果。特別是其在成骨方面的應(yīng)用被提出后，經(jīng)大量的前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，目前已被FDA批準(zhǔn)用于臨床治療骨質(zhì)疏松。

PTH是由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈多肽類激素，由84個(gè)氨基酸組成，其主要功能是調(diào)節(jié)脊椎動(dòng)物體內(nèi)鈣和磷的代謝，可促使血鈣水平升高和血磷水平下降。PTH受體主要存在于骨細(xì)胞和腎臟。PTH在成熟骨組織中能夠促進(jìn)骨生長或填充破骨細(xì)胞產(chǎn)生的陷窩，注射入人體后可以使骨髓基質(zhì)中的骨髓成骨細(xì)胞前體成熟，并集聚在骨表面發(fā)揮成骨作用。PTH同時(shí)還能抵御骨細(xì)胞的初始凋亡，使每一次骨重建周期的凈骨量增加，因而可減少骨折發(fā)生率、增加骨鹽量，其這種效果是在使用上述骨吸收抑制劑時(shí)所看不到的，說明它在提高骨代謝周期的同時(shí)，起到了促進(jìn)骨形成、增加骨量、提高骨強(qiáng)度的作用。小劑量間歇性方式用藥，PTH可刺激骨細(xì)胞分泌胰島素樣生長因子（insulin-like?growth?factor,?IGF），促進(jìn)膠原和肌質(zhì)生成，有助于成骨。大量體內(nèi)研究已證實(shí)，PTH能影響成骨細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子，刺激分泌的如白介素-?1（IL–1）和白介素-6（IL-6）等多種細(xì)胞因子，能夠通過成骨-破骨細(xì)胞之間的聯(lián)系，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞(OB)和破骨細(xì)胞(OC)在骨組織中既互相對抗又互相聯(lián)系的作用，協(xié)調(diào)完成成骨與破骨的動(dòng)態(tài)平衡。PTH對鈣磷代謝調(diào)節(jié)，也主要通過鈣磷代謝的反饋機(jī)制調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞分泌PTH。為防止持續(xù)的骨丟失，PTH可通過改變和調(diào)節(jié)鈣吸收的閾值，以促進(jìn)腎小管對鈣的重吸收；增強(qiáng)維生素D的功能，增加小腸對鈣的吸收，或增加鈣外源性供給，為PTH提供所需的細(xì)胞外基質(zhì)中的鈣，則可減少骨吸收。因此，PTH是一種治療骨質(zhì)疏松癥的有效藥物，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用PTH已是提高骨量、改善骨質(zhì)量、治療骨質(zhì)疏松的一種新途徑。并且，包括PTH融合蛋白、PTH重組體和PTH突變體等其類似物，也已經(jīng)逐步發(fā)展成為一系列治療骨質(zhì)疏松癥的有效藥物。特別是對該P(yáng)TH重組體，第一種可用于臨床治療骨質(zhì)疏松癥的PTH的類似物?rPTH(1-34)已獲美國FDA批準(zhǔn)，由美國禮來公司生產(chǎn)的注射劑（商品名特立帕肽）也已于2003年初上市。該藥物具有與天然PTH氨基末端34個(gè)氨基酸序列完全相同的結(jié)構(gòu)，其生物學(xué)作用亦是通過與特異性、高親和性PTH-1受體結(jié)合介導(dǎo)的，對骨和腎具有與天然的PTH相同的生理作用，同時(shí)可克服了羧基末端對骨代謝的不利影響。同年，Unigene公司和葛蘭素史克公司開發(fā)一種用于治療骨質(zhì)疏松可口服劑型的PTH制劑。