[發明專利]L-核苷類化合物及其應用

在審

• 申請號: 201410693152.4
• 申請日: 2014-11-25
• 公開（公告）號: CN105646629A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 張健存;周溢謙;張菊福;顧自強;張袁超
• 申請（專利權）人: 廣州市恒諾康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/207
• 分類號: C07H19/207;C07H19/10;C07H19/056;C07H1/00;A61K31/708;A61K31/7076;A61K31/7072;A61K31/7068;A61K31/7056;A61P31/14;A61P31/16
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 李海恬;萬志香

技術領域

本發明涉及一種醫藥化學技術領域，特別是涉及一種L-核苷類化合物及其應用。

背景技術

病毒性流行病的爆發時有發生。早在1997年，H5N1禽流感在香港爆發，造成18人感 染，6人死亡。隨后，此病毒多次在亞洲肆虐，尤以2005年為重。其他亞型的流感病毒同樣 在全世界范圍內造成了不小的影響，包括2009年的H1N1、2013年的H7N9等。而近來，在 西非地區爆發了死亡率非常高的埃博拉疫情，在廣州爆發了登革熱疫情，感染數萬人。引起 上述這些疫情的病原體都屬于RNA病毒，可見RNA病毒對人類健康的危害越發嚴重。

并且，除了引起急性傳染病外，RNA病毒還能造成慢性疾病。例如，HCV是引起丙型 肝炎的病原體，慢性丙肝會進一步發展為肝硬化、肝癌等。據WHO估計，全球約有1.5億人 患有慢性丙肝，并且，每年有超過35萬人死于丙型肝炎相關的肝臟疾病。

目前針對RNA病毒導致的疾病普遍缺少特別有效的治療方案。而疫苗是目前預防和治療 病毒性疾病最有效的方法，但RNA病毒的高突變特性使很多疫苗會很快失效。同樣，對目前 治療方案造成困擾的還有很多RNA病毒會在使用后對抗病毒藥物出現耐藥性。

以HCV的治療為例，迄今為止，由于病毒的高突變性，仍然沒有針對HCV的疫苗上市。 在2010年以前，HCV的治療方案主要是PEG干擾素α聯合利巴韋林用藥，但此方案的響應 率只有50％左右，而且長期用藥患者難以耐受。直至近幾年，隨著Boceprevir、Telaprevir等 丙肝蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑索菲布韋(Sofosbuvir)的上市才得到緩解。而針對埃博拉 病毒等RNA病毒，目前仍沒有上市藥物，導致疫情難以控制。

因此，亟需加大對RNA病毒復制抑制劑的研究力度，以期獲得能夠有效抑制RNA病毒 的藥物。

發明內容

基于此，本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種L-核苷類化合物，該類化合 物能夠選擇性的抑制病毒RNA聚合酶的活性，從而抑制RNA病毒的復制。

為實現上述目的，本發明采取以下技術方案：

具有式Ⅰ結構特征的L-核苷類化合物或者其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁選自：CH₃,CF₃,CF₂H,CFH₂,H；

R₂選自：CH₃,CF₃,CF₂H,CFH₂,H；

R₃選自：H，取代或不取代單磷酸酯，取代或不取代雙磷酸酯，取代或不取代三磷酸酯；

X選自：H，OH，OCOR₄,OCOCH(NHR₅)R₆；

Y選自：H，N₃；

Z選自：OH，F，Cl，OCOR₄,OCOCH(NHR₅)R₆；

R₄選自：H，C1-C6烷基，C1-C6取代烷基，芳基，取代芳基；

R₅選自：H，C1-C6烷基，芳烷基；

R₆選自：H，C1-C6烷基，芳烷基，C1-C6取代烷基，天然以及非天然氨基酸側鏈基；

B選自如下基團：

其中：

R₇選自：H，Cl，C1-C6烷基，COR₁₈，COOR₁₈；

R₈選自：H，Cl，C1-C6烷基，COR₁₈；

R₉選自：H，C1-C6烷基，COR₁₈,F,Cl,CN,CONHR₁₈；

R₁₀選自：H，C1-C6烷基,C1-C6烯基，C1-C6炔基，NHR₁₈，OR₁₈，CN,CONHR₁₈,F,Cl；