[發(fā)明專利]一種辣椒堿-喜樹堿類抗癌藥物偶聯(lián)物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410692283.0
• 申請(qǐng)日: 2014-11-26
• 公開（公告）號(hào): CN104447777A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王杭祥;徐驍;陳建美;吳佳萍;耿磊;謝海洋;周琳;鄭樹森
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/22
• 分類號(hào): C07D491/22;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種辣椒堿-喜樹堿類抗癌藥物偶聯(lián)物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

喜樹堿(CPT)是從中國特有的珙桐科植物中分離出的一種吲哚類生物堿，能特異性的抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。但喜樹堿類抗癌藥物不溶于水，限制了其臨床應(yīng)用，通過合適的親水基團(tuán)修飾可增加藥物溶解性。

目前臨床上被批準(zhǔn)應(yīng)用的喜樹堿類抗癌藥物有伊立替康(Irinotecan,CPT-11)和拓?fù)涮婵?Topotecan)等。其中，伊立替康在肝臟及腫瘤組織內(nèi)，被羧酸酯酶催化水解生成具有較強(qiáng)抗腫瘤活性的SN-38(7-乙基-10-羥基喜樹堿)，但轉(zhuǎn)化效率不到8％。因此，直接利用SN-38分子，避開對(duì)CPT-11進(jìn)行酶解從而釋放SN-38的途徑，可望有效提高藥物的抗腫瘤效果。但是SN-38的水溶性較差，限制了其臨床的應(yīng)用。因此，尋找有效的喜樹堿類抗癌藥物的載體，可提高藥物的生物利用度和療效，增加喜樹堿類抗癌藥物的應(yīng)用范圍。

喜樹堿和SN-38的結(jié)構(gòu)式分別為：

文獻(xiàn)(Koizumi,F.et?al.Novel?SN-38-incorporating?polymeric?micelles,NK012,eradicate?vascular?endothelial?growth?factor-secreting?bulky?tumors.Cancer?research?2006,66:10048-10056)合成了聚乙二醇-聚谷氨酸的兩親性嵌段聚合物，然后在縮合劑的作用下，將SN-38嫁接到聚谷氨酸鏈段上，該嵌段聚合物在水中可自組裝形成納米顆粒。

公開號(hào)為CN1626082A的中國專利申請(qǐng)中公開了一種載有喜樹堿的聚乙二醇-聚(丙交酯-己內(nèi)酯)(MPEG-P(LA-co-CL))納米粒子及其制備方法，用MPEG-P(LA-co-CL)為載體，利用MPEG-P(LA-co-CL)在水中能夠自組裝形成聚合物納米粒子的性質(zhì)，將喜樹堿包埋到聚合物納米粒子內(nèi)部，提高了喜樹堿在血液中的溶解度，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，從而提高其生物利用度。

但現(xiàn)有的喜樹堿類抗癌藥物的載體，對(duì)喜樹堿類抗癌藥物的生物利用度以及抗腫瘤效果的提高程度仍舊較低。

辣椒堿是辣椒果實(shí)中的主要活性成分，在食物和藥品上有較長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如下：

辣椒堿(capsaicin)能通過線粒體膜透化作用和活化細(xì)胞凋亡蛋白酶來調(diào)節(jié)KB癌細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程并誘導(dǎo)其凋亡。此外辣椒堿還可誘導(dǎo)其他癌細(xì)胞的凋亡，如食道癌、結(jié)腸癌、肺癌等癌細(xì)胞，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，辣椒堿也顯示了良好的抑制裸鼠前列腺腫瘤增長(zhǎng)的作用。這些報(bào)道證實(shí)辣椒堿具有一定較強(qiáng)的抗腫瘤活性抗腫瘤應(yīng)用前景(Brown,K.C.et?al.Capsaicin?displays?anti-proliferative?activity?against?human?small?cell?lung?cancer?in?cell?culture?and?nude?mice?models?via?the?E2F?pathway.PloS?one,2010,5:10243-10258)。

目前還未見將辣椒堿與喜樹堿類兩種抗癌藥物聯(lián)用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種辣椒堿-喜樹堿類抗癌藥物偶聯(lián)物，該偶聯(lián)物能有效提高喜樹堿類抗癌藥物的生物利用度以及抗腫瘤效果。

一種辣椒堿-喜樹堿類抗癌藥物偶聯(lián)物，結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：

其中，R₁為(CH₂)_n，n＝2～4；R₂為H或OH，其中R₂為H時(shí)，R₃為H，R₂為OH時(shí)，R₃為CH₂CH₃。

本發(fā)明選用一種天然的疏水性小分子辣椒堿對(duì)喜樹堿類抗癌藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，從而使獲得的辣椒堿-喜樹堿類抗癌藥物偶聯(lián)物能溶于藥劑學(xué)上接受的溶劑(如吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油等)，可直接用于臨床注射或口服給藥，擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍。偶聯(lián)發(fā)生在喜樹堿的C20位羥基上，或者發(fā)生在SN-38的C10或C20位羥基上。