[發明專利]一種锝?99m標記的美法侖配合物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201410691753.1
• 申請日: 2014-11-26
• 公開（公告）號: CN105884646B
• 公開（公告）日: 2018-04-10
• 發明（設計）人: 汪建軍;劉宇;楊文江;張延華;薛井泉
• 申請（專利權）人: 中國科學院高能物理研究所
• 主分類號: C07C237/12
• 分類號: C07C237/12;C07C231/02;C07F13/00;A61K51/04;A61K103/10
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技術領域

本發明涉及一種用放射性核素標記的化合物，以及這種化合物的制備方法和用途，具體所涉及的是锝-99m標記的美法侖配合物，屬于放射性藥物制備及應用領域。

背景技術

惡性腫瘤是導致人類非正常死亡的主要疾病之一，已成為人類死亡的第二位原因，僅次于心腦血管疾病，有些地方已經上升為第一位，對人類構成了巨大的威脅，是最難對付的頑癥之一。

癌癥的早期診斷與治療對于提高治愈率及改善患者生存質量至關重要。放射性藥物最重要的應用價值是研究生命過程中的生理化學變化；利用放射性核素標記的生物功能分子進行PET或者SPECT顯像可以活體非侵入性診斷各種疾病，是近年來分子影像學最活躍的研究領域。[¹⁸F]FDG(fluorodeoxyglucose)是目前核醫學臨床用于腫瘤診斷的最成功的分子探針，具有高靈敏度和高特異性等優點；[¹⁸F]FDG PET顯像可用于多種類型腫瘤的臨床診斷。但是，[¹⁸F]FDG是一種非特異性腫瘤診斷藥物，存在“假陽性”和“假陰性”顯像結果；¹⁸F是一種加速器生產的核素，半衰期短(109.8min)，[¹⁸F]FDG合成成本高；這些都限制了[¹⁸F]FDG PET顯像在診斷腫瘤方面的應用。

與¹⁸F相比，^99mTc廉價易得，是用于核醫學SPECT顯像的理想核素，^99mTc藥物已經廣泛用于臨床SPECT顯像。

現有技術中已有用^99mTc的配合物用作顯影劑的報道，如CN101654465A公開了羰基锝標記的2-硝基咪唑配合物用于乏氧腫瘤的SPECT顯影診斷。CN101732736A公開了一種锝標記的DTPA-LSA的藥盒，可以作為肝臟顯影劑。CN1322575A公開了锝與六甲基氧基異丁基異腈(MIBI)的絡合物，用于心肌顯影劑。但上述锝配合物中的配體本身并沒有相應的藥物活性，靶向性還需要提高。

氮芥(nitrogen mustard)是最早用于臨床并取得突出療效的一類抗腫瘤藥物，其抗腫瘤機理是：進人體內后，通過分子內成環作用形成高度活潑的乙烯亞胺離子，在中性或弱堿條件下迅速與多種有機物質的親核基團結合，進行烷基化作用；氮芥最重要的反應是與鳥嘌呤第7位氮共價結合，產生DNA的雙鏈內的交叉聯結或DNA的同鏈內不同堿基的交叉聯結。

美法侖(Melphalan)是苯丙氨酸氮芥的左旋體，是氮芥家族中的重要成員，適用于治療多發性骨髓瘤及晚期卵巢腺癌。美法侖單獨應用或與其他藥物合用，對于部分晚期乳腺癌病人有顯著療效。美法侖對部分紅血球增多癥病人有效，亦曾作為外科治療乳腺癌的輔助藥。利用其親腫瘤特性，本發明將放射性核素進行標記，從而提供一種靶向性好、顯影效果靈敏、水溶性好的新型腫瘤分子顯像藥物。

發明內容

本發明提供一類用于腫瘤顯像的放射性示蹤劑或者說診斷藥物，以及這種示蹤劑的制備方法及其用途。該藥物靶向性好、顯影效果靈敏、水溶性好、穩定性好，前體合成容易。

本發明的放射性示蹤劑是锝-99m標記的美法侖配合物，其中配體DTPA-MFL的結構如式1所示。

其制備方法如下：

以DTPA酸酐(1)和美法侖(2)為原料，在堿性條件下反應而制備得到。

其堿為二異丙基乙基胺(DIPEA)，加入的二異丙基乙基胺(DIPEA)的量為催化量。

具體步驟為將美法侖和DTPA酸酐溶于DMF中，加入二異丙基乙基胺(DIPEA)調節pH值為堿性，室溫反應1h后，加入水，過濾，濾液用HPLC純化，冷凍干燥，得白色粉末狀配體DTPA-MFL。

上述DTPA-MFL配體與高锝酸鈉反應，制備得到锝-99m標記的美法侖配合物。具體制備方法為將DTPA-MFL溶于水中，加入新配制的SnCl₂溶液，加入新鮮配制的高锝酸鈉，調節pH為6.0～6.5，室溫反應20-30分鐘。

锝-99m標記的美法侖配合物詳細制備步驟如下：

a.將0.1mmol DTPA酸酐和0.1mmol美法侖溶于1mL DMF中，再加入20μL DIPEA，室溫攪拌1h；加入1mL水，過濾，濾液用HPLC純化，冷凍干燥，得白色粉末狀固體DTPA-MFL。