[發(fā)明專利]莪術(shù)烯醇微生物轉(zhuǎn)化衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410691626.1
• 申請日: 2014-11-25
• 公開（公告）號: CN104497001B
• 公開（公告）日: 2016-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳麗霞;邱峰;趙烽;趙倩;梁艷艷;張萌
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;C07C49/733;C07C65/36;C12P7/40;C12P7/38;C12P17/18;A61P29/00;C12R1/785;C12R1/80;C12R1/645
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及莪術(shù)烯醇微生物轉(zhuǎn)化衍生物及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

炎癥是機(jī)體對各種致炎因子引起的損傷所發(fā)生的以防御為主的反應(yīng)，常引起全身反應(yīng)，常見以發(fā)熱、血液中白細(xì)胞數(shù)目增多以及心、肝、腎等器官出現(xiàn)不同程度的變性、壞死等為特征。急性炎癥表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛及功能障礙，是人體防御反應(yīng)的一部分。然而，慢性炎癥則可能導(dǎo)致癌癥、糖尿病、肺部疾病、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，對機(jī)體產(chǎn)生非常嚴(yán)重的危害，甚至威脅到患者的生命安全。

一氧化氮(NO)是在生物體內(nèi)由L-精氨酸(L-arginine,L-Arg)在誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的作用下生成的一種無機(jī)小分子自由基，是一種生物體內(nèi)重要的信使分子和神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的許多生理或病理過程，如血管舒張，非特異性宿主防御反應(yīng)，局部缺血再灌損傷，慢性或急性炎癥反應(yīng)等(Bioorganic&Medicinal?Chemistry,2001,9,1887-1893)。研究證實(shí)在一些類型的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞，上皮細(xì)胞，和平滑肌細(xì)胞中通過應(yīng)答一些前炎癥因子如白介素-1b(IL-1b)，腫瘤壞死因子(TNF-a)和脂多糖(LPS)等的刺激可以激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)而導(dǎo)致過量產(chǎn)生NO。機(jī)體中NO的過量產(chǎn)生會(huì)非選擇性地造成細(xì)胞和組織損傷，引發(fā)各種疾病(生命科學(xué)，1998，10，188-190；國外醫(yī)學(xué)免疫學(xué)分冊，1995，4，204-206)。高水平的NO與感染、炎癥和自身免疫過程有關(guān)，可介導(dǎo)炎癥、休克、哮喘等疾病的發(fā)生(江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，45，176-178；解剖科學(xué)進(jìn)展，2005，11，268-271)。因此能夠有效的抑制機(jī)體由于病理過程引起的NO過量產(chǎn)生代表著一種有效的治療手段，NO也已經(jīng)成為研究炎癥最重要的藥物靶點(diǎn)之一。

莪術(shù)為姜科植物蓬莪術(shù)Curcuma?phaeocaulis?Val.、廣西莪術(shù)Curcuma?kwangsiensis?S.G.Lee?et?C.F.Liang或溫郁金Curcuma?wenyujin?Y.H.Chen?et?C.Ling的干燥根莖(中華人民共和國藥典(一部),2010,257-258)。2010年版《中國藥典》記載：莪術(shù)味辛、苦，性溫，是常用的傳統(tǒng)中藥之一。具有行氣破血、消積止痛之功效，用于瘀血經(jīng)閉、食積腹脹等，是臨床上較為常用的活血化瘀藥物。近年來，中藥莪術(shù)其抗腫瘤、抗病毒、抗菌和抗血栓等作用在臨床上已得到證實(shí)，是一個(gè)具有廣闊開發(fā)前景的中藥。

莪術(shù)烯醇(curcumenol)是莪術(shù)的主要化學(xué)成分之一(結(jié)構(gòu)如下化學(xué)式所示)，尤其是在蓬莪術(shù)Curcuma?phaeocaulis?Val.中的含量較高。前期研究表明，莪術(shù)烯醇具有顯著的抗炎作用，能夠顯著抑制由脂多糖刺激引起的巨噬細(xì)胞中NO的產(chǎn)生(Journal?of?Natural?Products,2013,76,1150-1156)。莪術(shù)烯醇屬于愈創(chuàng)木烷型倍半萜，是五元環(huán)與七元環(huán)相互駢合的結(jié)構(gòu)，日本?學(xué)者Hiroshi?Hikino在1968年首先從curcuma?zedoaria揮發(fā)油中分離并鑒定了莪術(shù)烯醇的結(jié)構(gòu)(Chemical&Pharmaceutical?Bulletin,1968,16:39-42)。但由于其水溶性很差，易溶于乙酸乙酯、氯仿等小極性有機(jī)溶劑中，影響了其制劑的形成和藥物開發(fā)。鑒于其結(jié)構(gòu)中化學(xué)可變化位點(diǎn)的局限性，其結(jié)構(gòu)修飾位點(diǎn)較少，采用有機(jī)化學(xué)方法對它進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾存在一定的難度，且未見文獻(xiàn)報(bào)道。

微生物轉(zhuǎn)化是指某一微生物將一種物質(zhì)轉(zhuǎn)化成為另一種物質(zhì)的過程，這一過程是由此種微生物產(chǎn)生的一種或者幾種特殊的胞內(nèi)或胞外酶作為生物催化劑來進(jìn)行的一種或者幾種化學(xué)反應(yīng)，即為一種利用微生物酶或者微生物本身來進(jìn)行的合成技術(shù)(精細(xì)化工原料及中間體,2005,10,5-7)。微生物轉(zhuǎn)化操作更簡單，有利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，具有低毒、低污染、能耗少、效率高、選擇性良好等優(yōu)點(diǎn)。本專利公開的采用微生物轉(zhuǎn)化的手段制備莪術(shù)烯醇衍生物的方法，及制備得到的新化合物抑制NO炎癥介質(zhì)釋放的抗炎作用均未見文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的首要目的在于提供一種莪術(shù)烯醇衍生物。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述莪術(shù)烯醇衍生物的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供所述莪術(shù)烯醇衍生物作為制備抗炎藥物的用途。

本發(fā)明的莪術(shù)烯醇衍生物具有通式Ⅰ的結(jié)構(gòu)：