[發明專利]一種治療兒童結節性硬化癥的藥物

在審

• 申請號: 201410687617.5
• 申請日: 2015-08-04
• 公開（公告）號: CN104490873A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發明（設計）人: 鄒麗萍;劉玉潔;龐領玉;石秀玉;胡琳燕;楊光;鄧艷春
• 申請（專利權）人: 鄒麗萍;劉玉潔
• 主分類號: A61K31/436
• 分類號: A61K31/436;A61P25/08;A61P35/00;A61P17/00;A61P25/28
• 代理公司: 西安睿通知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 61218
• 代理人: 惠文軒

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種治療兒童結節性硬化癥的藥物。

背景技術

結節性硬化癥(tuberous?sclerosis?complex，TSC)是一種常染色體顯性遺傳病，發病率約為1:6000,男女之比大約為1.44:1，多見于兒童，致病基因分別為TSC1和TSC2，國內外多項較大樣本研究均顯示在非選擇性TSC入組病例中，致病突變檢出率在69％-89％?；純号R床上常表現為多個器官受累(如皮膚,腦，眼，腎，肝和心臟等)，以面部血管纖維瘤、癲癇發作和智能減退為主要臨床特征。

結節性硬化癥神經系統合并癥是患兒最常見的死亡和致殘原因，44％的患兒精神運動發育障礙，30％的病例IQ低于21。其中癲癇發作是患兒就診的主要原因。80％～90％的結節性硬化癥的患者可以合并癲癇發作，多在兒童期早期或嬰兒期發病。目前無特殊治療，有驚厥者可用抗癲癇藥物治療，腦電圖呈高度失律者可用促腎上腺皮質激素(ACTH)，手術切除有病變的大腦皮質及皮質下結節，可使癲癇停止，但僅適用于單個病灶且智力較好者。結節性硬化癥患兒的癲癇，由于病灶不斷進展，所以往往發展成為難治性癲癇。但是目前對于結節性硬化的皮膚病變、腎臟囊腫、血管肌脂瘤以及神經系統合并癥(如難治性癲癇、皮質發育不良、室管膜下結節、室管膜下巨細胞型星形細胞瘤)，除了對癥治療、必要時手術切除外，并沒有針對病因的治療。

TSC1和TSC2基因分別編碼錯構瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白，這兩種蛋白抑制mTOR激活，TSC1和TSC2基因突變破壞這種抑制功能，導致mTOR過度激活。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian?target?of?rapamycin,mTOR)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞生長、增殖、分化、細胞周期調控等多個方面起到重要作用。mTOR信號通路是調控細胞生長增殖和蛋白質合成的重要信號通路。mTOR激酶是該信號通路中的關鍵分子，受控于蛋白激酶P13K和Akt；如果解除TSC1/TSC2復合體活性對mTOR的抑制，就會激活mTOR以及下游的S6K激酶，使核糖體蛋白S6磷酸化，導致蛋白質合成和細胞增殖分化；這是TSC發生發展的主要致病機制。在神經系統，mTOR信號通路調節神經元發育和突觸可塑性。

雷帕霉素(又稱西羅莫司)為mTOR特異性抑制劑，是新型大環內酯的抗排斥藥物，是目前世界上最新的強效免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療，兒童用藥安全可靠。

發明內容

針對現有技術中存在的問題，本發明的目的是提供一種治療兒童結節性硬化癥的藥物。

為達到上述目的，本發明的技術方案是這樣實現的。

(1)一種治療兒童結節性硬化癥的藥物，其特征在于，所述藥物包含雷帕霉素。

(2)雷帕霉素在治療兒童結節性硬化癥的藥物中的用途，所述兒童結節性硬化癥包括兒童結節性硬化癥合并難治性癲癇、兒童結節性硬化癥合并心臟橫紋肌瘤、兒童結節性硬化癥合并色素脫失斑、兒童結節性硬化癥合并面部皮脂腺瘤和兒童結節性硬化癥合并腎臟血管平滑肌脂肪瘤。

(3)包含有雷帕霉素的所述治療兒童結節性硬化癥的藥物的使用方法，其中，所述雷帕霉素的起始劑量為1mg/(m²·d)，并維持血藥濃度為5-10ng/mL。

雷帕霉素(又稱西羅莫司)為mTOR特異性抑制劑，是新型大環內酯的抗排斥藥物，是目前世界上最新的強效免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療。但是，研究發現在結節性硬化病、局灶性皮質發育異常、膠質細胞瘤和大腦半球增大癥等幾種疾病中mTOR信號通路均被異常激活，而這幾種疾病均與癲癇高度相關，提示mTOR信號通路參與了癲癇的發生，并證明mTOR信號通路是連接TSC1/TSC2基因突變與結節性硬化癥表型的主要橋梁。

本發明通過大量臨床實驗發現：患有結節性硬化癥的兒童服用雷帕霉素，所有的臨床癥狀均改善，且監護人對患者的總體改善和耐受性評價良好。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明做進一步詳細說明，但本發明不限于這些實施例。

實施例：利用雷帕霉素治療兒童結節性硬化癥的臨床研究

本項臨床研究是開放性、前瞻性、自身對照的研究。

具體研究方法及觀察結果如下：

(1)病例選擇