[發(fā)明專利]一種麻醉用藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410682795.9
• 申請日: 2014-11-24
• 公開（公告）號: CN104353078B
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮偉;于寶華
• 申請（專利權(quán)）人: 王壽世
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/05;A61K31/5025;A61P23/00
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司11021
• 代理人: 陳曉娜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種麻醉用藥物組合物。

背景技術(shù)

頸動脈竇壓力感受器反射(CSR)是最重要的即時性血壓穩(wěn)定機(jī)制，對動脈血壓的穩(wěn)定起到了快速調(diào)節(jié)的作用，以負(fù)反饋方式緩沖血壓波動，維持動脈血壓的相對穩(wěn)定。

下丘腦室旁核(paraventricular nucleus，PVN)位于下丘腦的上端第三腦室兩側(cè)，PVN作為神經(jīng)內(nèi)分泌活動和自主神經(jīng)功能的主要整合中樞，在機(jī)體心血管活動的調(diào)節(jié)中起著非常重要的作用。PVN內(nèi)的GABA能神經(jīng)元可通過GABAA受體抑制PVN神經(jīng)元的放電活動，通過突觸聯(lián)系影響孤束核神經(jīng)元的放電活動，進(jìn)而對壓力感受性反射活動起易化作用。

GABA是腦內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，且在腦內(nèi)各組織均有分布。研究表明，PVN內(nèi)存在GABA能神經(jīng)元的分布，可參與心、腎交感神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)。GABAA受體是GABA受體的一種壓型(又稱作γ-氨基丁酸A型受體)是配體門控型離子通道，有五個亞基(α1，α2，β1，β2，γ2)，在GABAA受體被激活后，受體重構(gòu)可以選擇性的讓Cl-通過，引起神經(jīng)元的超極化，導(dǎo)致神經(jīng)信號傳遞抑制。激動該受體可引起鎮(zhèn)靜、催眠、抗痙攣等作用，GABAA受體是全身麻醉藥主要靶點之一，現(xiàn)認(rèn)為異丙酚能激動GABAA受體，明顯增強(qiáng)GABAA受體功能,使Cl-內(nèi)流,降低突觸傳遞效能及下一級神經(jīng)元興奮性從而發(fā)揮麻醉作用。

異丙酚又名丙泊酚，是臨床麻醉中最常用的靜脈全麻藥，突出的缺點－循環(huán)抑制，可產(chǎn)生與劑量相關(guān)的血壓下降、心率減慢，原因是抑制自主神經(jīng)功能，減弱CSR。目前認(rèn)為,異丙酚鎮(zhèn)痛機(jī)制主要與直接激動GABAA受體，增加Cl^-通道開放幾率及時效，增強(qiáng)抑制性突觸后電位,增強(qiáng)阿片受體的活性、抑制NOS活性,減少NO生成有關(guān)。此外有研究表明異丙酚 可以抑制電壓門控通道Ca⁺電流，Ca⁺電流的內(nèi)流可能是引起壓力性感受器反射敏感性的降低的原因之一。

糖尿病可引起微血管病變，加重心血管病風(fēng)險，增加心肌梗死率和心衰發(fā)生率，心衰病人有20％-30％并存糖尿病，可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能損害，而糖尿病自主神經(jīng)功能損害可導(dǎo)致患者壓力感受性反射敏感性的下降。2型糖尿病患者的壓力感受器反射敏感性的時域和頻域指標(biāo)均明顯低于非糖尿病者，認(rèn)為2型糖尿病自主神經(jīng)病變是決定壓力感受器反射敏感性受損的重要因素。有關(guān)機(jī)制與糖尿病患者在慢性缺血過程致GABAA受體數(shù)量上調(diào)有關(guān)，糖尿病引起微血管病變可引起組織，特別是腦組織慢性缺血，進(jìn)而引起GABAA受體上調(diào)。因此，在糖尿病人全身麻醉中使用異丙酚具有更大的危險性，更容易引發(fā)循環(huán)抑制的不良反應(yīng)。

異丙酚對糖尿病大鼠壓力感受反射具有抑制作用，且此作用具有濃度依賴性，但關(guān)于異丙酚對糖尿病大鼠室旁核細(xì)胞GABAA受體Cl-通道的作用研究至今尚未見報道，亦未見CSR與GABAA之間關(guān)系的研究。申請人通過建立糖尿病大鼠動物模型，提取正常大鼠及糖尿病大鼠下丘腦室旁核神經(jīng)元細(xì)胞，使用不同濃度異丙酚分別給予干預(yù)處理，并使用GABAA受體阻斷劑與異丙酚聯(lián)合處理，運用膜片鉗技術(shù)來監(jiān)測Cl^-電流，研究異丙酚對糖尿病CSR可能的中樞的作用機(jī)制及與GABAA受體的關(guān)系。由此發(fā)現(xiàn)了一種可以安全應(yīng)用于患者尤其是糖尿病患者的麻醉用藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明在于提供一種麻醉用藥物組合物，其可以安全地應(yīng)用于患者尤其是糖尿病患者的全身麻醉，高效安全，而不會產(chǎn)生循環(huán)抑制的副作用，改善藥物臨床應(yīng)用的安全性和耐受性。

具體地，本發(fā)明提供的麻醉用藥物組合物，由藥物活性成分和藥學(xué)上可接受的載體組成。所述藥物活性成分由異丙酚和GABAA受體拮抗劑組成，二者的重量比優(yōu)選1：0.05-30，進(jìn)一步優(yōu)選為1：0.1-10。在所述配比范圍內(nèi)異丙酚的呼吸抑制和循環(huán)抑制副作用較低。二者的重量比最優(yōu)選1：0.2，該重量配比的麻醉劑，具有最大的協(xié)同效應(yīng)和最少的不良反應(yīng)發(fā)生率。

為便于臨床應(yīng)用，本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選制成靜脈注射劑，更優(yōu)選制 成脂肪乳劑，其藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于精制大豆油、精制蛋黃卵磷脂、甘油和注射用水等。藥學(xué)上可接受的載體的用量依照本領(lǐng)域常規(guī)制劑手段確定，并制備成相應(yīng)藥物組合物制劑。