[發(fā)明專利]克里唑替尼中間體的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410682787.4
• 申請日: 2014-11-24
• 公開（公告）號: CN104402679A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發(fā)明（設計）人: 李卓才;李蘇楊
• 申請（專利權）人: 蘇州喬納森新材料科技有限公司
• 主分類號: C07C33/46
• 分類號: C07C33/46;C07C29/143
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備領域，更特別涉及一種克里唑替尼中間體的合成方法。

背景技術

克里唑替尼(crizotinib，1)，化學名為3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是由輝瑞公司研發(fā)的用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制劑，是目前唯一一個治療該類疾病的藥物，2011年8月獲FDA批準在美國上市，隨后在韓國、日本、歐盟上市，2013年1月獲SFDA批準在中國上市，商品名(中文商品名為賽瑞克)。本品以ALK、肝細胞生長因子受體(c-met，HGFR)和酪氨酸激酶受體(RON)為靶點，通過抑制ALK和c-met磷酸化阻斷腫瘤細胞生長和存活。

(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇[(S)-3]是合成克里唑替尼的重要中間體，其還原工藝復雜，直接影響其成藥價格。

中間體(2)的不對稱合成是合成目標合物的關鍵。目前主要有三種合成工藝：化學拆分法(CN101735198A)以消旋體苯乙醇與拆分劑(0.5-0.9當量)縮合后分離得到手性代苯乙醇(2)，進一步經(jīng)過縮合、還原、溴代、偶聯(lián)、脫保護等多步反應制備得到克里唑替尼。本發(fā)明方法制備克里唑替尼，原料易得、反應條件溫和、光學純度好，但是拆分一步最高只能有50％的收率，所以整個路線收率偏低(見下式)。

CN102584795公布了1)以結構式如的苯乙酮為原料，在溶劑中通過有機小分子催化劑Cat*的催化，在還原劑金屬硼氫化物A1和三烷基氯硅烷A2的作用下，不對稱還原為(S)-構型的苯乙醇，反應溫度為20～80℃，本發(fā)明原料易得，但是三烷基氯硅烷A2的質量不太容易控制，在反應前必須新蒸，無水反應要求較高，且在加入(S)-二苯基脯氨醇是有氣體冒出，增加了制備的危險性。不利于工業(yè)化放大。

原始專利(WO2006021881A2，WO2007066187A2，WO2009036404A2)公開了克里唑替尼及關鍵中間體(2)的合成。上述已公開專利主要是通過酯酶催化水解的方法合成關鍵中間體(2)見下式，以取代苯乙酮為原料經(jīng)還原、乙酰化兩步得到化合物A2，A2再通過酶催化的方法得到S2和R1的混合物，繼續(xù)甲磺酰化得到R3與S2的混合物，乙酰化，水解得到關鍵中間體(2)。該方法的缺點是：①化合物A2的酶催化反應所需時間長，反應條件苛刻；②反應收率低，操作復雜，實驗重現(xiàn)性差；③酶催化劑價格昂貴；④很難大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內容

為克服現(xiàn)有技術中的上述問題，本發(fā)明提供了一種克里唑替尼中間體的合成方法，該方法采用不對稱催化法一步合成關鍵中間體，質量可控、操作簡便、收率高、光學純度好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明采用的技術方案是：一種克里唑替尼中間體的合成方法，包括以下步驟：

(1)化合物(I)2,6-二氯-3-氟苯乙酮與(-)DIP-Cl在有機溶劑中，在0-25℃下發(fā)生反應，得到粗品；及

(2)用正己烷對步驟(1)中得到的粗品進行重結晶，得到克里唑替尼中間體化合物(II)。

進一步地，在步驟(1)中，有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙醚、異丙醚和甲苯中的一種或幾種。

更進一步地，在步驟(1)中，化合物2,6-二氯-3-氟苯乙酮與(-)DIP-Cl的投料摩爾比為1:1.0-3.5。

優(yōu)選地，在步驟(1)中，(-)DIP-Cl是指具有以下結構的化合物：

更優(yōu)選地，在步驟(1)中，(-)DIP-Cl滴加到化合物2,6-二氯-3-氟苯乙酮中進行反應，滴加的速度為5-15g/min。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：本發(fā)明提供了一種克里唑替尼中間體的合成方法，克服了現(xiàn)有技術中采用生物酶催化，步數(shù)多，周期長和化學拆分法收率低，不利于大規(guī)模生產(chǎn)以及還原劑金屬硼氫化物和三烷基氯硅烷操作繁瑣，試劑質量不太容易控制，反應有氣體冒出等缺點。本發(fā)明提供了一種采用不對稱催化法一步合成關鍵中間體的方法，該方法成本低廉、還原試劑容易購買、質量可控、操作簡便、收率高、光學純度好且適用于大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應用前景。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步詳細說明。

實施例1