[發明專利]格氏反應合成3－( 2，3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸的方法

無效

• 申請號: 201410682130.8
• 申請日: 2014-11-24
• 公開（公告）號: CN104387349A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 李卓才;李蘇楊
• 申請（專利權）人: 蘇州喬納森新材料科技有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，更特別涉及一種格氏反應合成3－(2，3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸的方法。?

背景技術

3－(2，3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸(I)是合成雷美替胺(Ramelteon)的重要中間體。雷美替胺為日本Takeda公司研制的選擇性褪黑激素受體激動劑，于2005年9月以商品名RozeremTM首次在美國上市，用于治療難以入睡型失眠癥，對慢性失眠和短期失眠也有確切療效，2008年5月在日本獲得批準。該藥不良反應較少，長期使用不產生傳統鎮靜催眠藥物所存在的成癮性和依賴性，是首個不作為特殊管制的失眠癥治療藥物?；衔?I)雖有商品出售，但價格較高，?

中國醫藥工業雜志，2010，41(1)14-16公布了以下合成路線，雖然步驟有所縮短，但是仍然用到了多聚磷酸、四氯化碳、苯等毒性大的化學品，不適宜工業放大生產：?

華西要學雜志2012，27(4)：365-367公布了五步合成目標化合物，但仍用到了強酸性化學品，三廢比較厲害。?

發明內容

為克服現有技術中的上述問題，本發明提供了一種格氏反應合成3－(2，3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，該方法收率較高，后處理方便降低了反應周期中的潛在危險，適合規模化工業化生產。?

本發明采用的技術方案是：?

1.一種格氏反應合成3－(2，3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，其特征在于，包括以下步驟：?

(1)化合物(II)與化合物(III)在有機溶劑中，在0-120℃下發生格氏反應，得到化合物(V)；?

(2)化合物(V)在堿溶液中發生水解反應，得到化合物(I)；?

優選地，在步驟(1)中，有機溶劑選自四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚和乙醚中的一種或幾種。?

更優選地，在步驟(1)中，反應的溫度為60-80℃。?

優選地，在步驟(2)中，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀中的一種或幾種。?

與現有技術相比，本發明具有以下優點：本發明提供了一種格氏反應合成3－(2，3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，該方法只用二步即可合成到目標分子，原料易得且價廉，合成周期非常簡短，操作方便，第一步巧妙地利用格氏反應構建了碳鏈，收率較高，后處理方便，而且省去了雙鍵氫化反應步驟，大大節省了催化劑的成本，降低了反應周期中的潛在危險，適合規模化工業化生產。?

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行進一步詳細說明。?

實施例1?

制備化合物(V)，3－(2，3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯?

氮氣保護下向干燥的反應器中投入II(100g,0.60mol,1eq)，四氫呋喃?

(1L)，降溫至5攝氏度，緩慢滴加化合物(III)(133g，0.60mol,1eq)的四氫呋喃(1L)溶液，滴畢，于60℃反應8h。反應畢，傾倒至冰水混合物中，乙酸乙酯萃取兩次，減壓蒸除溶劑，用正己烷重結晶得100g白色低熔點固體，即化合物(V)，收率為80.0％，mp30-32℃。?

實施例2?

制備化合物(V)，3－(2，3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯?

氮氣保護下向干燥的反應器中投入化合物(II)(100g,0.60mol,1eq)，甲基叔丁基醚(1L)，降溫至5攝氏度，緩慢滴加化合物(III)(133g，0.60mol,1eq)的甲基叔丁基醚(1L)溶液，滴畢，于60℃反應8h。反應畢，傾倒至冰水混合物中，乙酸乙酯萃取兩次，減壓蒸除溶劑，用正己烷重結晶得95g白色低熔點固體，即化合物(V)，收率為76.0％。?

實施例3?

制備化合物(V)，3－(2，3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸甲酯?

氮氣保護下向干燥的反應器中投入化合物(II)(100g,0.60mol,1eq),乙醚(1L)，降溫至5攝氏度，緩慢滴加化合物(III)(133g，0.60mol,1eq)的乙醚(1L)溶液，滴畢，于20℃反應8h。反應畢，傾倒至冰水混合物中，乙酸乙酯萃取兩次，減壓蒸除溶劑，用正己烷重結晶得58g白色低熔點固體，即化合物(V)，收率為46.0％。?

實施例4?

制備化合物(I)，3－(2，3－二氫苯并呋喃－5－基)丙酸?