[發明專利]拉莫三嗪與2,2’-聯吡啶藥物共晶及其制備方法

有效

• 申請號: 201410681430.4
• 申請日: 2014-11-24
• 公開（公告）號: CN104387335A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 龔俊波;杜世超;尹秋響;王艷;侯寶紅;陳巍;鮑穎;王召
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07D253/075
• 分類號: C07D253/075;C07D213/22;C07D213/127
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

技術領域

本發明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種新型拉莫三嗪藥物共晶及其制備方法。

背景技術

“藥物共晶”是藥物活性組分(API)和生理上可接受的配體(CCF)通過分子識別，在不破壞API自身化學鍵的前提下，通過分子間作用力(氫鍵、鹵鍵、π堆積作用和范德華力)形成特定的晶體結構?；诰w工程的藥物共晶本質上是一種超分子自組裝系統，是熱力學、動力學、分子識別的平衡結果。

對于藥物活性成分，其結晶態的形式可以影響到它的諸多物理化學性質，例如熔點、溶解度、穩定性、生物利用度等。由于藥物共晶的形成不會破壞藥物活性成分的共價鍵，因此能夠提供一種更好的改變藥物活性成分理化性質的手段。共晶的應用研究是近些年才開始問津的新領域，尤其在藥物科學領域顯示出了廣闊的開發前景。

藥物晶型研究在制藥業具有舉頭輕重的意義。美國FDA已經承認藥物共晶可以作為新晶型用于臨床并可以申請新晶型的專利。對于仿制藥公司來說，如何研發出藥物的新晶型從而能夠打破原創藥公司對晶型的專利保護，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關重要的問題。藥物晶型研究在國外已經是比較成熟并深受重視的領域，但在國內制藥界尚屬起步階段。

藥物活性分子(API)通常因含有各種官能團而具有不同的生物活性。最新研究發現，這些官能團能夠利用氫鍵或者其它非共價鍵作用而與其它有機分子通過分子間的識別作用生成超分子化合物，即藥物共晶，從而有效改善藥物本身的結晶性能、物化性質及藥效，成為藥物固體制劑的一個新選擇。因此，對于一個給定的藥物，可能生成數以百計的藥物共晶，為劑型設計提供了更多的選擇。新的藥物共晶可延長原有藥物的市場周期，具有廣闊的應用前景。

拉莫三嗪由于溶解度小，溶解速率差，因此生物利用度較低。拉莫三嗪水溶性極低(0.17mg/mL，25℃)，在0.1M?HCl條件下微溶(4.1mg/mL，25℃)，需要通過改變拉莫三嗪的晶體形態來改善其溶解度等性質。科研工作者嘗試了不同的方法來解決拉莫三嗪水溶性低的問題。這些方法包括對晶體形態的研究，例如成鹽或減小粒度。到目前為止，還沒報導過拉莫三嗪有多晶型形態。已經報道過多種拉莫三嗪鹽，但他們大多都有酸性，并不是想要的合成路線。也報道過一些溶劑化物，不過大多都不是藥劑學上課接受的溶劑。

為了提高藥物的質量，藥物共晶的研究已成為藥物研究不可或缺的手段之一。為解決拉莫三嗪在水中溶解度低，溶解速率差的問題，以拉莫三嗪為藥物活性組分,尋找共晶形成配體，合成新型共晶，可以有效的提高其溶解度和溶解速率。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新型結構的拉莫三嗪藥物共晶及其制備方法，并對其晶體結構進行測試，對其性能進行表征。通過制備藥物共晶提高拉莫三嗪的溶解度、溶解速率等理化性質。

本發明所選用的藥物活性成分(API)為原料藥拉莫三嗪，選用的共晶配體為2,2’-聯吡啶，從而得到一種新型結構的藥物共晶。

本發明中用到的藥物活性成分(API)為拉莫三嗪，化學名稱為3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-as-三吖嗪，分子式為C₉H₇N₅Cl₂，其結構式如結構式a所示。發明中用到的共晶配體為2,2’-聯吡啶，分子式為C₁₀H₁₂N₂O₂，其結構式如結構式b所示。

本發明制備得到的拉莫三嗪與2,2’-聯吡啶藥物共晶，其XRD譜圖在8.3±0.2，9.2±0.2,10.5±0.2,11.0±0.2,12.1±0.2,13.0±0.2,14.6±0.2,15.1±0.2,15.9±0.2,16.2±0.2,16.7±0.2,17.0±0.2,17.9±0.2,19.0±0.2,20.0±0.2,20.6±0.2，21.4±0.2,21.9±0.2,22.5±0.2,23.2±0.2,24.7±0.2,25.1±0.2,25.8±0.2,26.6±0.2,27.8±0.2,28.5±0.2,29.3±0.2,存在一系列特征峰。如附圖1所示，新型共晶的XRD圖并不是兩種形成共晶組分的簡單疊加，它有其明顯的特征峰，是新的晶型。

如附圖2所示，本發明制備得到的拉莫三嗪與2,2’-聯吡啶藥物共晶,共晶熔點為123-127℃，該DSC圖譜并不存在兩種原料的熔點峰，而是產生了新的熔點峰，這也是形成共晶的標志。