[發(fā)明專利]一種卡非佐米無定型晶的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410680314.0
• 申請日: 2014-11-24
• 公開（公告）號: CN104402973A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李靖;姚全興;喻威;吳進
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶泰濠制藥有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/30
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種卡非佐米無定型晶的制備方法。

背景技術(shù)

卡非佐米(Carfilzomib)，化學(xué)名稱為(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2–((S)-2-(2-嗎啉乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺，商品名為Kyprolis，分子式為C₄₀H₅₇N₅O₇，具有式I所示結(jié)構(gòu)：

卡非佐米最早是由Onyx?Pharmaceuticals公司生產(chǎn)的卡非佐米注射用凍干粉針劑，于2012年7月20日由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FD)批準上市，用于治療之前接受過至少2種藥物，包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。Carfilzomib的獲批，為那些經(jīng)當前療法治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，提供了一種治療選擇。Carfilzomib藥物的臨床試驗中，共有266名患者接受了試驗，研究人員表示，患者在接受該藥物的治療之后，其中有23％的患者體內(nèi)腫瘤狀況得到改善。據(jù)Onyx制藥公司稱，與目前的血癌治療藥物相比，Carfilzomib的優(yōu)勢在于可以降低神經(jīng)損害。Carfilzomib通過選擇性的抑制細胞內(nèi)的一種蛋白復(fù)合物發(fā)揮作用，從而使癌癥細胞更易死亡。Onyx制藥公司公布的II期臨床研究資料顯示，對其他治療無效果的患者，服用Carfilzomib后有24％至少有一定療效。

卡非佐米和許多藥用化合物一樣，也存在多晶型現(xiàn)象。卡非佐米的晶型可顯著影響藥品質(zhì)量、安全性和有效性，在眾卡非佐米的眾多晶型中，卡非佐米無定形晶在溶解性和生物利用度方面具有一定的優(yōu)勢。美國專利US7232818公開了一種卡非佐米無定型晶的制備方法，將卡非佐米粗品溶解于少量的甲醇，然后將得到的卡非佐米粗品的甲醇溶液緩慢加入一定量的冰水中，快速攪拌得到卡非佐米無定型形式。然而這種制備卡非佐米無定型晶的方法用到了水，在干燥過程中，水較難除去，會影響物質(zhì)穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種卡非佐米無定形晶的制備方法，本發(fā)明提供的方法得到的卡非佐米無定形晶中不含有水，穩(wěn)定性好。

本發(fā)明提供了一種卡非佐米無定形晶的制備方法，包括以下步驟：

將卡非佐米溶于有機溶劑，得到卡非佐米溶液；

將所述卡非佐米溶液濃縮，得到卡非佐米無定形晶。

優(yōu)選的，所述有機溶劑包括二氯甲烷、醇類化合物和丙酮中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述有機溶劑包括二氯甲烷、甲醇、乙醇和丙酮中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述卡非佐米的質(zhì)量與有機溶劑的體積比為1g:(5～30)mL。

優(yōu)選的，所述濃縮為減壓濃縮。

優(yōu)選的，所述減壓濃縮的真空度為0.03～0.1。

優(yōu)選的，所述減壓濃縮的溫度為20℃～80℃。

優(yōu)選的，所述干燥為減壓干燥。

優(yōu)選的，所述減壓干燥的真空度在0.08以上。

優(yōu)選的，所述減壓干燥的溫度為30℃～80℃。

本發(fā)明提供了一種卡非佐米無定形晶的制備方法，包括以下步驟：將卡非佐米溶于有機溶劑，得到卡非佐米溶液；將所述卡非佐米溶液濃縮，得到卡非佐米無定形晶。本發(fā)明提供的無定形晶的制備方法采用的是有機溶劑，無需加入水，有機溶劑在濃縮過程中易于除去，不會在產(chǎn)品中產(chǎn)生殘留，而且得到的卡非佐米無定型晶中水分含量低，不會形成結(jié)晶水，從而使得到的卡非佐米無定形晶具有較高的穩(wěn)定性。而且本發(fā)明提供的卡非佐米無定形晶的制備方法在將卡非佐米溶解后，直接將得到的卡非佐米溶液濃縮和干燥，不經(jīng)歷長晶、析晶的過程，得到的卡非佐米晶體為無定形晶；使得本發(fā)明提供的方法簡單，可操作性強，適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。再者，本發(fā)明提供的卡非佐米無定型晶的制備方法無需特殊設(shè)備，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1制備得到的卡非佐米純品的HPLC圖譜；

圖2為本發(fā)明實施例1得到的卡非佐米晶體的XRPD圖譜；

圖3為本發(fā)明實施例2得到的卡非佐米晶體的XRPD圖譜；

圖4為本發(fā)明實施例3得到的卡非佐米晶體的XRPD圖譜。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種卡非佐米無定形晶的制備方法，包括以下步驟：

將卡非佐米溶于有機溶劑，得到卡非佐米溶液；