[發明專利]一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法

無效

• 申請號: 201410679896.0
• 申請日: 2014-11-25
• 公開（公告）號: CN104356133A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 徐浩;劉艷;陳海霞;呂英慧;劉鵬飛
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法，其特征在于，從1，3，4，14b-四氫-2-甲基吡嗪[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮雜卓-10(2H)-酮(D)直接到米氮平(C)，通過以下步驟實施：

1-(3-羧基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪(A)在酰基化試劑和Lewis酸催化作用下發生傅克反應得到酮中間體D，反應后處理所得粗產物，不需要進一步純化，即可進行下一步反應。酮中間體D還原成目標產物米氮平，采用的方法是Wolff-Kishner-黃鳴龍反應，產物后處理從水相中萃取以及粗產品重結晶可以用單組分、二組分或多組分的混合溶劑。

2.根據權利要求1所述的一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法，其特征在于，步驟一反應所用溶劑可以是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，甲苯，硝基苯，二硫化碳，四氯化碳，N，N-二甲基乙酰胺，優選溶劑為二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。

3.根據權利要求1所述的一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法，其特征在于，步驟一反應溫度由0℃到40℃，優選溫度為0-20℃。反應時間為1-12小時，優選反應時間為4-6小時。

4.根據權利要求1所述的一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法，其特征在于，步驟一的產物D在水相中萃取的溶劑可以用二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲苯。

5.根據權利要求1所述的一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法，其特征在于，步驟二反應所用溶劑可以是一縮二乙二醇，三甘醇，二甲基亞砜或者其中二者的混合溶劑。

6.根據權利要求1所述的一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法，其特征在于，步驟二反應溫度在室溫到180℃之間，優選反應溫度為160-170℃。

7.根據權利要求1所述的一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法，其特征在于，步驟二反應過程中所用的堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀中的一種。

8.根據權利要求1所述的一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法，其特征在于，步驟二反應時間為1-10小時，優選反應時間為5-6小時。

9.根據權利要求1所述的一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法，其特征在于，步驟二產物后處理從水相中萃取的溶劑可以是乙酸乙酯，乙醚，甲基叔丁基醚，異丙醚，甲苯。

10.根據權利要求1所述的一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法，其特征在于，步驟二粗產品重結晶可以用甲醇，乙醇，石油醚，乙醚，乙酸乙酯，水，氯仿，丙酮，甲苯，也可以用上述二組分或多組分的混合溶劑，最佳重結晶溶劑為乙醇和水按體積比1∶4混合溶劑。