[發明專利]一種4-[（3-氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2-[2-（羥甲基）-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法

有效

• 申請號: 201410674889.1
• 申請日: 2014-11-21
• 公開（公告）號: CN104356115A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 高大龍;楊慶坤;李亞鵬;李保勇;吳柯;張兆珍;董廷華;周先國;張雷雷;周學文
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

技術領域

本發明涉及阿伐那非中間體4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

阿伐那非(Avanafil)，化學名稱為：4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺，分子式：C₂₃H₂₆ClN₇O₃；分子量：483.95，結構式如下：

阿伐那非(Avanafil)是由日本田邊三菱制藥株式會社授權美國維福斯(Vivus)制藥公司開發的用于治療男性勃起功能障礙的藥物。阿伐那非是一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶-5(PDE)抑制劑，能抑制環磷酸鳥苷在體內的代謝，從而使平滑肌的舒張作用得以加強，陰莖的血流量增加，進而幫助勃起。它不能用于同時服用硝酸鹽類治療胸痛的男性患者，否則可能引起血壓急劇降低。阿伐那非于2012年4月27日經美國FDA批準在美國上市，商品名為Stendra。

4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯是阿伐那非合成過程中的關鍵中間體。該中間體主要通過4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯經過氧苯甲酸氧化，與L-脯氨醇縮合得到；該中間體經過水解、酰化兩步反應得到阿伐那非粗品。中間體合成路線如下：

目前公開的中間體4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯制備方法較少。世界專利WO0183460中使用危險易燃、易爆的過氧苯甲酸為氧化劑，得到4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸，再與側鏈L-脯氨醇縮合得到4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯，收率為80-85％。該方法存在著氧化劑過氧苯甲酸價格較昂貴的問題，同時收率低，生產成本較高，且過氧苯甲酸易燃易爆，存在安全隱患，不適合大規模生產。

發明內容

針對以上制備方法中存在的缺點和不足，本發明提供了一種新的4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物2)的制備方法。該方法采用微反應器技術，減少了反應步驟，降低了生產成本，且后處理步驟簡單，產品收率較高。

本發明的技術方案是：一種4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征是，

(1)將4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物1)溶于有機溶劑中，將L-脯氨醇溶于相同的有機溶劑中，分別控制流速將料液通入微反應器中；

(2)在微反應器內，經預熱、混合、反應、冷卻后得反應料液，然后出微反應器；

(3)在反應料液中滴加水進行析晶，再經抽濾、洗滌及干燥得到4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯。

反應式如下：

本發明的微反應器包括預加熱單元、混合單元、反應單元及冷卻單元依次連接。化合物1及L-脯氨醇的溶液先分別進入微反應器的預加熱單元，分別加熱至100-130℃，然后兩種溶液在混合單位進行混合后，再進入反應單元于100-130℃下保溫反應15-20分鐘(即T1＝15-20分鐘)；反應完畢后進入冷卻單元降至30℃以下，然后出微反應器進行下一步操作。本發明的微反應器采用康寧(上海)管理有限公司生產的康寧低流量微通道反應器LFR。

所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)中任意一種；所述上述溶劑的用量是8-20ml/g(以化合物1計)。

所述析晶時用的水的量為10-20ml/g(以化合物1計)。

所述L-脯氨醇與化合物1的摩爾比為2.0-2.5：1。

所述步驟(1)中控制化合物1溶液進入微反應器的流速為2-10ml/min；控制L-脯氨醇的溶液進入微反應器的流速為1-5ml/min。

本發明的有益效果：