[發(fā)明專利]改進(jìn)的孟布酮的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410672247.8
• 申請日: 2014-11-19
• 公開（公告）號: CN104370734A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅雷;王蘭周;羅永煌;王小紅;胡昌華
• 申請（專利權(quán)）人: 西南大學(xué)
• 主分類號: C07C59/90
• 分類號: C07C59/90;C07C51/083
• 代理公司: 北京同恒源知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11275
• 代理人: 王貴君

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及改進(jìn)的孟布酮的合成方法。

背景技術(shù)

獸用化學(xué)原料藥孟布酮(Menbutone)，化學(xué)名：3-(4'-甲氧基萘甲酰基)丙酸)，分子式為C₁₅H₁₄O₄，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

孟布酮是一種獸用利膽劑，具有刺激胃腸道分泌的作用，能夠促進(jìn)膽汁、胃液、胰液的分泌，達(dá)到正常分泌量的2-5倍，適用于牛、羊、山羊、豬、馬、狗等的消化不良、厭食、便秘、毒血癥、肝臟和胰腺功能不全所致的消化機(jī)能障礙，治療效果良好。目前孟布酮合成方法均為兩步反應(yīng)：1.甲基化：以1-萘酚為原料，經(jīng)硫酸二甲酯甲基化得1-甲氧基萘；2.酰基化：將1-甲氧基萘溶解于一類溶劑如苯或二氯乙烷中，經(jīng)三氯化鋁催化，與丁二酸酐發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)制得孟布酮。其化學(xué)反應(yīng)過程如下：

由于第2步反應(yīng)中使用了一類溶劑(苯或二氯乙烷)，對操作人員和環(huán)境都有很大危害。因此，急需改進(jìn)孟布酮合成方法的第2步，去掉毒性很大的一類溶劑，選用毒性較小、安全度較高的有機(jī)溶劑，相應(yīng)調(diào)整合成方法、工藝及精制方法，且要求合成方法簡單、成品收率高。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種改進(jìn)的孟布酮的合成方法，該方法使用二類溶劑二氯甲烷，以代替對操作人員和環(huán)境都有很大危害且應(yīng)該避免使用的一類溶劑苯或二氯乙烷，且該方法合成孟布酮操作簡單、收率較高。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

改進(jìn)的孟布酮的合成方法，包括如下步驟：將1-甲氧基萘和丁二酸酐溶于二氯甲烷中，攪拌下降溫至1～3℃，緩慢加入三氯化鋁，然后加熱溶液至35±2℃，保溫反應(yīng)5.5～6.5小時，得孟布酮。此過程中緩慢加入三氯化鋁，使反應(yīng)物混合均勻，使催化反應(yīng)充分進(jìn)行，提高成品收率。

優(yōu)選的，加入三氯化鋁的時間控制在18～22分鐘。

更優(yōu)選的，保溫反應(yīng)后還包括如下步驟：將反應(yīng)溶液倒入重量比為2:3的冰水混合物中，攪拌30分鐘，靜置，析晶，抽濾，濾餅為孟布酮粗品，濾液加熱蒸餾回收二氯甲烷；然后將孟布酮粗品用水作溶劑重結(jié)晶，活性炭脫色，得孟布酮精品。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明公開了改進(jìn)的孟布酮的合成方法，該方法反應(yīng)條件溫和，操作過程簡便，由于不需要使用一類溶劑，對操作人員和環(huán)境的安全性好；并且本發(fā)明方法合成孟布酮的收率較高，達(dá)86.4％。

附圖說明

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，本發(fā)明提供如下附圖：

圖1為X射線衍射檢測圖。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合附圖，對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。

改進(jìn)的孟布酮的合成方法，合成路線為：將1-甲氧基萘和丁二酸酐溶于二氯甲烷中，攪拌中降溫并緩慢加入三氯化鋁，加熱溶液發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)制得孟布酮。具體實(shí)施例如下：

將1-甲氧基萘15.8克和丁二酸酐10.0克溶于二氯甲烷120mL中，攪拌下，降溫至1～3℃，分3批加入無水三氯化鋁15.0克，加入過程約20分鐘，然后加熱溶液至35±2℃，保溫反應(yīng)6小時(5.5～6.5小時范圍內(nèi))，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入冰水混合物(冰200克和水300克)中攪拌30分鐘，靜置，析晶，抽濾，濾液加熱蒸餾回收二氯甲烷，濾餅為孟布酮粗品；然后將孟布酮粗品用水作溶劑經(jīng)2-3次重結(jié)晶，活性炭脫色，得孟布酮精品。本實(shí)施例孟布酮精品的質(zhì)量為22.3克，熔點(diǎn)為176～179℃，收率為86.4％。

反應(yīng)過程中無水三氯化鋁加入時間控制在18～22分鐘內(nèi)均可實(shí)現(xiàn)，保溫反應(yīng)在5.5～6.5小時內(nèi)均可。

以下試驗(yàn)進(jìn)一步證明獲得的產(chǎn)物為孟布酮，將產(chǎn)物送中國科學(xué)院成都分院分析測試中心檢測，結(jié)果如下：

(1)元素分析

元素分析采用意大利CARLO?ERBA?1106元素分析儀，對照品選擇德國孟布酮對照品(德國Dr.Ehrenstorfer公司提供，批號為01117，含量為98.0％)，樣品為實(shí)施例合成的產(chǎn)物，批號為20120504，含量為99.1％，然后測試C和H，結(jié)果如表1所示。

表1、元素分析結(jié)果

從表1可知，樣品中碳、氫各元素的測試值與德國孟布酮對照品接近，且與理論值的差值很小，表明樣品分子式與孟布酮相符。

(2)X射線衍射檢測