[發(fā)明專利]一種大環(huán)內酯類化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410671569.0
• 申請日: 2015-08-04
• 公開（公告）號: CN104497078A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發(fā)明（設計）人: 張雪霞;李曉露;任風芝;馬瑛;可愛兵;王海燕;高月麒;段寶玲
• 申請（專利權）人: 華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責任公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于生物化學技術領域，涉及一種大環(huán)內酯類化合物的制備方法，更確切的說涉及OP-1118的制備方法。

背景技術

非達霉素（fidaxomicin），又名非達米星，由Optimer公司研制開發(fā)，是通過游動放線菌發(fā)酵產生的一種具有18元環(huán)結構的大環(huán)內酯類抗生素，屬于窄譜型抗菌藥物，對革蘭氏陽性需氧及厭氧菌具有優(yōu)良的抗菌作用，主要通過抑制細菌的RNA聚合酶而產生迅速的抗難治性梭狀芽孢桿菌感染（CDI）作用，其治療CDI優(yōu)于現有的萬古霉素。非達霉素臨床上主要用于治療艱難梭菌感染引起的疾病，其具有產生抗性的傾向低，抗生素后效應持久、交叉耐藥性低和不良反應少等優(yōu)點。非達霉素的結構如式（I）所示：

本申請中所述大環(huán)內酯類化合物OP-1118為非達霉素的主要活性代謝產物，是去丁酰化的非達霉素，可參考文獻Babakhani等（Babakhani?FK,?et?al.?Narrow?spectrμm?activity?and?low?fecal?binding?of?OPT?-80?and?its?major?hydrolysis?metabolite?(OP-1118)?:?proceeding?of?the?47th?interscience?conference?on?antimicrobial?agents?and?chemotherapy?[C].?Antimicrob?Agents?Chemother,?2007）。比較非達霉素和OP-1118對腸內共生定植菌及艱難梭菌的抗菌活性，發(fā)現?OP-1118?具有與其前體藥物非達霉素相似的抗菌譜，但其MIC值為非達霉素的4-16倍。OP-1118的結構如式（II）所示：

??????????????????（II）

目前的研究中，關于對OP-1118進行的研究，均集中在其抗菌活性研究領域，而關于OP-1118的制備方法，鮮有人對其進行深入的探討和研究。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種高純度OP-1118的制備方法，該方法工藝流程短、產品質量可控，適于工業(yè)化生產應用。

為實現本發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種OP-1118的制備方法，該方法包括以下步驟：

a、將非達霉素在堿性溶液條件下反應，得到反應產物；

b、將步驟a所得反應產物溶解于有機溶劑，得到上樣液；

c、將上樣液于C18中壓層析柱中進行層析，洗脫液濃縮、結晶、干燥，得到純度≥98.5%的大環(huán)內酯類化合物OP-1118。

進一步的步驟a所述堿性溶液為NaOH水溶液，濃度為0.05~0.20?mol/L。

進一步的步驟a所述反應的反應時間為12~48小時，反應條件為10~30℃，非達霉素與NaOH水溶液的質量體積比為1g/10ml，在上述條件下，非達霉素反應完全，且副產物較少。

進一步的步驟b所述有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈中的任意一種，反應產物與有機溶劑的質量體積比為1?g/5ml至?1?g/3ml。

進一步的步驟c所述C18中壓層析柱中十八烷基硅烷鍵合硅膠填料（Octadecylsilyl，簡稱ODS）的粒徑為30μm，用量為反應產物質量的50~100倍，在上述條件下，分離效果良好。

進一步的步驟c所述層析中洗脫溶劑為甲醇、乙醇、乙腈中任意一種與有機酸水的混合液，有機酸為三氟乙酸或乙酸，有機酸與水的體積比為1：5000至5：10000。

進一步的步驟c所述濃縮是層析液在30~50℃下減壓濃縮，所述結晶是向濃縮后得到的固體中加入結晶溶劑，所述結晶溶劑是庚烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、異丙醇、甲醇、水中任意一種或幾種的混合液，反應產物與結晶溶劑的質量體積比為1g/15ml至?1g/5ml，結晶溫度為2~10℃，結晶時間為10~28小時，所述干燥，是將結晶產物置于30~50℃，真空度≥0.08MPa條件下，真空干燥4~8h。