[發明專利]一種利伐沙班的精制方法

在審

• 申請號: 201410670860.6
• 申請日: 2014-11-21
• 公開（公告）號: CN105646470A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 易崇勤;李育巧;劉秀潔;鄒明琛;謝小飛;郭欲曉
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫藥研究院有限公司;北大醫療產業集團有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11360
• 代理人: 李稚婷

技術領域

本發明涉及一種利伐沙班的精制方法，屬于化學藥物純化技術領域。

背景技術

利伐沙班，英文名Rivaroxaban，CAS號：366789-02-8。利伐沙班片由拜耳醫藥公司 于2011年7月在美國推出上市，是一種高選擇性的可以直接口服的Xa因子抑制劑，通 過抑制凝血因子Xa中斷凝血級聯系統的內在和外在通路，從而抑制凝血酶的產生和血 栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未證明其對于血小板有影響。

利伐沙班主要用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓栓塞(VTE)。 靜脈血栓栓塞包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是人類主要的死亡原因之一。 深靜脈血栓是骨科大手術后常見的并發癥，其主要危害可使患肢腫脹，影響活動，嚴重時可 致殘；更重要的是90％的肺栓塞源于DVT栓子脫落，嚴重時可致命。對于全髖關節置換，置 換后極易發生DVT。隨著全髖關節置換技術在國內的普及，置換后DVT問題日益突出。

在現有技術中，如中國專利00818966.8，利用閃式硅膠色譜柱對利伐他班粗品進行純 化，操作復雜，生產成本高，所得產品的純度也不高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種利伐沙班的精制方法，簡化生產操作，降低生產成本，提高 產品收率和產品純度。

本發明提供的利伐沙班的精制方法具體為：

將利伐沙班粗品投入反應器中，加入冰醋酸，加熱至100～120℃，溶清后保溫攪拌，過 濾，濾液冷卻至15～20℃，析出晶體，過濾，用冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。

本發明的利伐沙班精制方法進一步為：

將利伐沙班粗品1.8重量份投入到反應器中，加入冰醋酸18～22重量份，加熱至110℃， 溶清后保溫攪拌，熱過濾，濾液冷卻至15～20℃，在此溫度析晶，過濾，用2～4重量份冰醋 酸淋洗，抽濾，干燥。

在本發明的一個具體實施例中，將利伐沙班粗品1.8重量份投入到反應器中，加入冰醋 酸20重量份，加熱至110℃，溶清后保溫攪拌，熱過濾，濾液冷卻至15～20℃，析出晶體， 過濾，用3重量份冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。

本發明的利伐沙班精制方法操作簡單，反應條件溫和，所用試劑價廉易得，對人體和環 境無害，收率高，終產品純度高。

在現有技術中，中國專利00818966.8說明書中實施例44記載的方法中，采用的是硅膠 柱色譜純化的方法，這種方法收率低，純度低，操作復雜，批產量小，不適合工業化大生產。

本發明采用重結晶的方法，并且本發明人在實驗中發現，區別于一般的有機溶劑，冰醋 酸特別適合用作利伐沙班的重結晶溶劑。用冰醋酸作為利伐沙班的重結晶溶劑，結晶效果好， 晶型單一，穩定，收率高，產品純度高。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明作進一步說明，但這并非是對本發明的限制，本領域技術人員 根據本發明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發明的基本思想，均 在本發明的范圍之內。

實施例1：

將利伐沙班粗品1.8kg投入到20L玻璃反應釜中，加入冰醋酸20kg，加熱至110℃，溶 清后保溫攪拌10min，熱過濾，濾液冷卻至15～20℃，在此溫度析晶，過濾，用3kg冰醋酸淋 洗，抽濾，鼓風干燥，得白色固體，即為利伐沙班精制品，收率65％，使用中國專利 201310556108.4中實施例1的高效液相色譜條件檢測，純度99.7％。

對比例：

根據中國專利00818966.8說明書中實施例44記載的方法，將利伐沙班粗品1.8kg用閃式 硅膠色譜柱純化，用二氯甲烷-甲醇混合物洗脫，收集洗脫液，減壓干燥，得類白色固體，即 為利伐沙班。收率43％，使用中國專利201310556108.4中實施例1的高效液相色譜條件檢測， 純度82％。