[發(fā)明專利]一種阿折地平的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410668889.0
• 申請日: 2014-11-20
• 公開（公告）號: CN104473888A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 石勇平;郭璇;章曉驊;徐丹;楊治旻;田舟山
• 申請（專利權(quán)）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/48;A61K9/00;A61K31/4427;A61K47/18;A61K47/04;A61P9/12;A61P9/10
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的藥物組合物，尤其涉及一種穩(wěn)定的阿折地平口服制劑。

背景技術(shù)

阿折地平是日本三共及宇部興產(chǎn)株式會社研制開發(fā)的二氫吡啶類鈣拮抗劑，于2003年1月31日在日本獲得批準(zhǔn)，同年5月上市銷售，劑型為片劑，商品名為Calblock，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

其屬于長效鈣拮抗劑、降壓平緩而且作用持久。此外，阿折地平在血管周圍的積聚可能對血管動脈粥樣硬化有保護(hù)作用。因此，該藥日益受到臨床醫(yī)生和患者的重視，其市場占有率也不斷地得以上升和鞏固。但是，阿折地平的藥物組合物穩(wěn)定性較差，對光、酸性環(huán)境、高濕和高溫極不穩(wěn)定，而且易氧化，不利于生產(chǎn)和儲存。

日本三共株式會社申請的CN1436077A專利中即原研處方，曾披露過含鈣阻滯劑的穩(wěn)定的藥物組合物，公開了運(yùn)用水不溶性堿金屬——堿金屬硅酸鹽、堿土金屬硅酸鹽、復(fù)合硅酸鋁化合物、硅鋁酸鎂及其混合物在該藥物組合物中所起到的穩(wěn)定作用。

對于水溶性堿金屬在阿折地平穩(wěn)定性中的應(yīng)用，在以下三個(gè)申請文本均進(jìn)行了公開：CN1762354A專利中公開了有機(jī)堿EDTA金屬鹽及其混合物；CN101103979A專利中公開了醋酸鈉；CN102921008A中公開了葡甲胺這一堿性輔料。

雖然以上技術(shù)均考慮到了pH環(huán)境對阿折地平穩(wěn)定性的影響，但是專利CN1762354A、CN101103979A、CN102921008A所使用的水溶性堿性輔料構(gòu)建的堿性穩(wěn)定“微環(huán)境”會隨著時(shí)間進(jìn)程逐步減弱，從而對阿折地平的穩(wěn)定造成影響，最終影響藥品的質(zhì)量與療效。專利CN1436077A雖然使用了非水溶性的堿性輔料，但與專利CN1762354A、CN101103979A、CN102921008A一樣，其堿性“微環(huán)境”的構(gòu)建僅僅關(guān)注常溫25℃下阿折地平降解最慢、最穩(wěn)定的“微環(huán)境”pH值(10.0)，并未關(guān)注運(yùn)輸及貯存過程中環(huán)境溫度變化引起的阿折地平最穩(wěn)定堿性“微環(huán)境”pH值的變化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種三種堿性輔料聯(lián)用的穩(wěn)定的阿折地平藥物組合物，其在水溶性堿性保護(hù)劑的基礎(chǔ)上添加非水溶性堿性保護(hù)劑從而為阿折地平主藥提供更為穩(wěn)定的“微環(huán)境”，進(jìn)而提升藥品的穩(wěn)定性。

對于水溶性的堿性保護(hù)劑來說，其可以更均勻的分布于片劑體系及主藥周圍，進(jìn)而為主藥提供更“均一”的堿性“微環(huán)境”。葡甲胺1％(W/V)水溶液pH值為10.5，而常溫下(25℃)保證阿折地平最佳穩(wěn)定性的堿性“微環(huán)境”pH值為10.0，故合適比例的葡甲胺在片劑制備初期能減少阿折地平的降解。

但本研究發(fā)現(xiàn)，僅僅使用水溶性堿構(gòu)建的堿性“微環(huán)境”會隨著貯藏時(shí)間的延長而逐步減弱(CN1762354A、CN101103979、CN102921008A)，即“微環(huán)境”pH值會逐步降低，原因在于水溶性堿和片劑輔料間的化學(xué)作用，因此，除了在處方中添加水溶性堿性保護(hù)劑，必須同時(shí)添加“儲庫型”的非水溶性堿性保護(hù)劑，進(jìn)而保證堿性物質(zhì)的持續(xù)釋放。

“儲庫型”非水溶性堿更多的是對其自身顆粒周邊的主藥穩(wěn)定性發(fā)揮保護(hù)作用。片劑內(nèi)的堿性“微環(huán)境”與堿的飽和溶液pH值有關(guān)，非水溶性堿構(gòu)建的“微環(huán)境”pH值可以理解為顆粒表面吸附水膜的pH值，本研究采用的碳酸鈣和氧化鎂的10％W/V水分散體(過飽和體系)pH值分別為9.0、10.3。

在保障阿折地平的穩(wěn)定性方面，碳酸鈣在高溫影響因素試驗(yàn)(溫度60℃±2℃)及加速試驗(yàn)(溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％)結(jié)果上顯示出更好的效果，這主要是因?yàn)榘⒄鄣仄剿璧淖罘€(wěn)定環(huán)境pH值會隨著溫度升高而降低，飽和溶液pH值為9.0的碳酸鈣在控制貯存、運(yùn)輸過程中可能存在的高溫條件和高濕、酸性條件協(xié)同導(dǎo)致的阿折地平降解方面具備獨(dú)特的優(yōu)勢。

而相較于碳酸鈣，氧化鎂在長期試驗(yàn)(溫度25℃±2℃，相對濕度60％±5％)結(jié)果上占優(yōu)勢。究其原因，應(yīng)該是常溫下氧化鎂相對于碳酸鈣能提供pH值更高(10.3)的堿性“微環(huán)境”，更接近常溫(25℃)下阿折地平的最優(yōu)化堿性微環(huán)境pH值(10.0)。

不僅僅如此，氧化鎂或碳酸鈣兩者可以通過內(nèi)部的微細(xì)孔道吸附片劑殘存水分，進(jìn)而減少主藥“微環(huán)境”中水分引起的降解或水分對微環(huán)境中酸性物質(zhì)酸性的激發(fā)，增強(qiáng)主藥在貯存過程中的穩(wěn)定性。氧化鎂還可以和水緩慢反應(yīng)生成堿性的氫氧化鎂，或與水及二氧化碳緩慢生成堿性的碳酸鎂，即氧化鎂可以更好的消耗片劑體系內(nèi)的水分。