[發明專利]一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法

無效

• 申請號: 201410664345.7
• 申請日: 2014-11-19
• 公開（公告）號: CN104402706A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 翟富民;胡玉乾
• 申請（專利權）人: 江蘇悅興藥業有限公司
• 主分類號: C07C59/265
• 分類號: C07C59/265;C07C51/41
• 代理公司: 泰州地益專利事務所 32108
• 代理人: 王楚云

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，尤其涉及一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法。

背景技術

骨質疏松癥(osteoporosis)是一種系統性骨病，其特征是骨量下降和骨的微細結構破壞,表現為骨的脆性增加，因而骨折的危險性大為增加，即使是輕微的創傷或無外傷的情況下也容易發生骨折。骨質疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病。在骨折發生之前，通常無特殊臨床表現。該病女性多于男性，常見于絕經后婦女和老年人。隨著我國老年人口的增加，骨質疏松癥發病率處于上升趨勢，在我國乃至全球都是一個值得關注的健康問題。

攝取適量的鈣質對預防骨質疏松是很重要的，特別是對女性而言。年輕的男性和女性每天都需要1000mg的鈣質，在五十歲之后，這種需求升高為每天1200mg。

枸櫞酸鈣具有崩解速度快、生物利用度高、不良反應少的優點，在骨質疏松癥的預防和治療方面具有良好的應用前景。枸櫞酸鈣在國外特別是西歐國家已經廣泛用于醫藥和食品行業，成為理想的補鈣和治療骨質疏松癥的藥物之一，《美國藥典》22版也將枸櫞酸鈣收載。

枸櫞酸鈣崩解速度快，鈣劑的崩解速度將明顯影響其吸收，非崩解部分隨糞便排出體外。枸櫞酸鈣具有口服吸收不受pH和抗酸劑影響的優點。枸櫞酸鈣生物利用度高，相同元素鈣的不同鈣劑，枸櫞酸鈣的生物利用度比碳酸鈣高27.2％，療效不低于碳酸鈣，而與食物同服時則高21.6％。

枸櫞酸鈣不良反應小，服用枸櫞酸鈣并不增加尿路結石形成的危險，長期服用一般鈣劑，會引起血鈣和尿鈣濃度升高，必然增加尿路草酸鈣結晶、結石形成的風險，對于結石患者或者有結石病史的患者就更為嚴重。枸櫞酸鈣對鈣有較強的絡合作用，增加枸櫞酸濃度時，可以結合游離鈣離子和置換草酸鈣、磷酸鈣鹽等，形成易溶于水的絡合物，抑制草酸鈣超飽和狀態析出結晶而形成結石。研究證明枸櫞酸鈣能增加尿游離枸櫞酸的濃度，降低鈣/枸櫞酸比值，顯著抑制尿路結石的形成，其抑制尿路結石形成的作用與枸櫞酸的濃度呈線性相關。

枸櫞酸鈣胃腸道不良反應少，由于枸櫞酸鈣不會在胃腸道產生CO2，因此便秘、腹脹和消化不良等不良反應的發生率低，適合于老年骨質疏松癥患者長期使用。服用枸櫞酸化合物的患者，其血鋁水平和尿鋁排泄并無明顯變化。結果表明腎功能正常的患者給予枸櫞酸化合物長期治療不會導致體內鋁元素嚴重蓄積而中毒。

枸櫞酸鈣作為補鈣劑治療和預防骨質疏松癥，它具有崩解速度快、生物利用度高、不良反應小的優點，對于不適合碳酸鈣制劑者(如胃酸缺乏、結石患者)或者不能耐受碳酸鈣者(如老年便秘患者)，具有明顯的優越性。

目前市場上的枸櫞酸鈣的合成路線如下：

該方法存在的缺陷是碳酸鈣在水中溶解度很差，不能形成均相，反應產生氣體，不易控制，反應效果也不理想，碳酸鈣以及枸櫞酸中的雜質無法去除。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了一種高純度枸櫞酸鈣制備方法，其能明顯改進的枸櫞酸鈣的產率和質量。

本發明采用的技術方案如下：一種高純度枸櫞酸鈣的制備方法，其包含下述步驟：

①枸櫞酸與堿反應成枸櫞酸鈉(II)或枸櫞酸鉀(III)。

②枸櫞酸鈉(II)或枸櫞酸鉀(III)與氯化鈣反應得到枸櫞酸鈣。

步驟①或步驟②的反應溫度為-50～150℃。

步驟①、步驟②中的溶劑為水。

步驟①中堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀中的一種或數種。

步驟①中化合物I的用量與堿用量的當量比為1:3.2。

步驟②反應為，化合物II或化合物III與氯化鈣進行離子交換反應；其中，反應溫度為-50～150℃；溶劑為水；化合物的用量與堿用量的當量比為1:3.2。

步驟①可采用本領域常規的氧化反應的方法和條件進行，優選下述條件：步驟①的反應溫度為較佳的為-15～150℃，更佳的為15～30℃；反應時間較佳的以檢測反應完全為止，一般為0.5～22h，更佳的為0.5～3h。所述的溶劑為水；溶劑的用量為化合物I的1～20倍，更佳的為5～10倍(此處的比例為體積質量比)。