[發(fā)明專利]咪唑并吡啶類化合物的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410664267.0
• 申請日: 2014-11-17
• 公開（公告）號(hào): CN104434915A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘭清源;陳芝月;曹潔;趙卉靈;阮聰;周馨儀;盧帥
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/437
• 分類號(hào): A61K31/437;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類咪唑并吡啶類化合物的用途及含有這些化合物的藥用組合物，以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為間變性淋巴瘤激酶Anaplastic?Lymphoma?Kinase(ALK)抑制劑的用途。

背景技術(shù)

ALK是胰島素受體超家族的一個(gè)受體型蛋白酪氨酸激酶。最初，人們是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中以一種激活的融合癌基因的形式發(fā)現(xiàn)了ALK。隨后也在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)了ALK，其中包括系統(tǒng)性組織異常增生、炎性肌纖維細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌等。ALK在多種癌癥中的突變和異常的活性，已經(jīng)使它成為一個(gè)治療ALK陽性癌癥的藥物靶點(diǎn)。目前已經(jīng)有克里唑替尼和色瑞替尼等ALK抑制劑成功上市。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，提供通式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽及其藥用組合物的醫(yī)療用途，尤其是在預(yù)防、延緩或治療ALK參與介導(dǎo)的疾病，特別是腫瘤的藥物中的用途。

其中，R¹表示H、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、氧雜環(huán)丁-3-基；

*表示該處碳原子具有手性，可以是R型或S型。

通式I的化合物優(yōu)選以下結(jié)構(gòu)：

以上化合物的合成方法可以從已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)和專利中獲取。

根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的鹽包括通式I化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外還包括無機(jī)堿的堿性加成鹽，如：含有堿性金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子鹽。

生物活性測試結(jié)果表明，本發(fā)明所提供化合物具有ALK抑制效果，同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞株的生長有一定的抑制作用。本發(fā)明化合物可用于治療各種實(shí)質(zhì)性器官癌，其中包括黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、睪丸癌、骨癌、腦癌、食管癌、胃腸道癌、軟組織瘤等，或者是白血病、淋巴癌。因此，本發(fā)明提出，本發(fā)明化合物可用于抗腫瘤藥物的制備。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

ALK抑制活性和對(duì)腫瘤細(xì)胞株抑制活性的實(shí)驗(yàn)研究

1.ALK抑制活性測試

1)實(shí)驗(yàn)材料：

ALK?Inhibitor?Screening?Kit、96孔板、10X?wash?buffer、Kinase?buffer、20XATP、HRP-conjugated?Anti-rabbit?IgG、Substrate?Reagent底物試劑、Stop?Solution、positive?control。

2)實(shí)驗(yàn)步驟：

·?溶液配制wash?buffer：100ml?10X?wash?buffer加900ml去離子水，混勻。Kinase?reaction?buffer：0.5ml?20X?ATP加9.5ml?kinase?buffer中，混勻。Test?sample：母液濃度10^-2M，用kinase?buffer稀釋至10^-5M備用。ALK?positive?control：吸取1μL?ALK?positive?control(2Unit/100μL)加1999μL去離子水中配成濃度為10μUnit/μL工作液備用。

·?96孔板每孔加入10μL?test?sample(final?conc.10^-5M)，溶劑對(duì)照孔每孔加入10μL?kinase?buffer，需冰上操作。

·?每孔加入80μL?kinase?reaction?buffer，需冰上操作。

·?每孔加入10μL?PLK?positive?control啟動(dòng)反應(yīng)，室溫下混合均勻。將板用錫箔袋封好后30℃下孵育30-60min。96孔板操作表如下所示：

·?將板內(nèi)液體輕拍打倒出，然后每孔用wash?buffer洗5次，洗時(shí)注意每孔均充滿wash?buffer，洗后液體輕輕拍打倒出或者吸出。

·?每孔加入100μL?Polyclonal?PPT，將板用錫箔袋封好，室溫下孵育30min。棄去剩余抗體。

·?按照第6步方法洗孔5次。

·?每孔加入100μLHRP-conjugated?Anti-rabbit?IgG，板用錫箔袋封好，室溫下孵育30min。棄去剩余液體，不可倒回原試劑瓶。