[發明專利]一種姜黃素衍生物的制備及在防治肺纖維化中應用

在審

• 申請號: 201410662079.4
• 申請日: 2014-11-19
• 公開（公告）號: CN104434903A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 張崇;牛秉軒;賈巖龍;屈艷;張春曉
• 申請（專利權）人: 牛秉軒
• 主分類號: A61K31/222
• 分類號: A61K31/222;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種姜黃素衍生物在制備防治肺纖維化藥物中的應用。

背景技術

肺纖維化（Pulmonary?fibrosis）是以大量的成纖維細胞聚集、細胞外基質（EMC）沉積并伴有炎性病變和損傷所致肺泡結構破壞為特征的疾病，進行性呼吸困難是其主要臨床癥狀，終末期出現呼吸衰竭是其主要的死亡原因。肺纖維化病因復雜，粉塵、輻射、過敏、病毒、藥物等都可引起，很多患者因此出現彌漫性肺纖維化，嚴重影響生存時間及生活質量。而目前對于肺纖維化，還缺乏有效的治療方法。傳統的治療藥物有糖皮質激素，可以抑制炎癥細胞的趨化和聚集作用，但臨床治療顯示僅對30％的患者有效。免疫抑制劑和細胞毒性藥物如環磷酰胺已經被應用到臨床試驗，但存在著嚴重的毒副反應。影響細胞因子藥物吡非尼酮、干擾素等近年也用于抗肺纖維化治療，但療效還不能最終確定。確診后存活期3-5年，死亡率超過50％，因此，尋找安全有效的治療藥物，以減少高的發病率和病死率。

姜黃素是從姜科植物根莖中提取的一種天然酚類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗菌等作用，近年來研究表明姜黃素可以抑制肝、肺、腎等多種器官組織的纖維化進程（吳紅媛，厲建中，張俊平.中藥對組織器官纖維化防治機制研究.中國實驗方劑學雜志.?2013，19（21）：331-335.?；黃春芳，李彧，沈俊輝等.姜黃素對博來霉素誘導肺纖維化C57BL/6小鼠cathepsin?K表達的影響.?北京中醫藥大學學報.?2013，35?(6)：379-382.），越來越受到國內外學者的關注。但其水溶性極小，血液濃度低，體內不易吸收，生物利用度低，影響藥效發揮。針對這一問題，有必要對姜黃素的結構進行修飾，以達到更好利用姜黃素和發現新的衍生物的藥理活性的目的。

在姜黃素分子中的羥基引入酰基，可以大大改善它的水中溶解性，增加其抗纖維化作用。

發明內容

本發明的目的是提供一種姜黃素酰基化衍生物的制備方法及其在抗肺纖維化中的應用。

本發明的優點：1.制備方法簡單，水溶性較好，原料來源廣，成本低廉。

2.制備所得姜黃素酰基化衍生物可顯著減輕博萊霉素所致肺纖維化大鼠的肺泡炎及肺纖維化程度，同時還能明顯降低肺纖維化大鼠的肺系數及肺組織羥脯氨酸的含量，從而發揮抗肺纖維化作用，有效的拓寬了肺纖維化患者的選擇，與現有的肺纖維化治療藥物比較，本發明具備療效好、副作用小的優點。

附圖說明

圖1?正常對照組大鼠肺組織HE染色（×200）：肺組織結構正常，肺泡壁完整，無間質纖維組織增生，未見炎性細胞滲出。

圖2?模型組大鼠肺組織HE染色（×200）：肺組織結構紊亂，肺泡間隔增寬明顯，出現大量膠原纖維和成纖維細胞，纖維組織增生明顯，肺泡壁破壞嚴重，部分肺泡實變，有大量炎性細胞浸潤。

圖3?姜黃素衍生物高劑量組大鼠肺組織HE染色（×200）：肺組織結構較清晰，肺泡間隔輕度增寬，肺泡壁尚完整，僅有少量炎性細胞浸潤。

圖4?姜黃素衍生物中劑量組大鼠肺組織HE染色（×200）：肺組織結構輕度破壞，部分肺泡間隔稍增寬，有輕度纖維組織增生，部分肺泡變小，少量炎性細胞浸潤。

圖5?姜黃素衍生物低劑量組大鼠肺組織HE染色（×200）：少部分肺組織結構紊亂，有膠原及纖維組織增生，肺泡間隔稍增寬，部分肺泡結構破壞，并有一些炎性炎性細胞浸潤。

圖6?陽性對照藥組大鼠肺組織HE染色（×200）：部分肺組織結構破壞，肺泡間增寬不明顯，少量纖維組織增生。

具體實施方式

實施例1?姜黃素酰基化衍生物的制備。

將姜黃素30?g，乙酸酐100?ml和氨基磺酸2?g，充分混合，先于室溫下30?min，再將溫度繼續上升至60-90℃進行酰基化反應20?min，待反應完全結束，過濾除去未反應的乙酸酐，再將產物中加入乙酸乙酯200?ml分次沖洗，5%碳酸氫鈉10?ml沖洗兩次，然后過濾、減壓濃縮、干燥得到姜黃素酰基化衍生物。使用時加生理鹽水溶解備用。

以下通過藥理實驗進一步說明本發明。

1材料。

1.1?藥品與試劑：注射用鹽酸博萊霉素A5?15mg/支，日本化藥株式會社生產；羥脯氨酸測定試劑盒購自南京建成生物工程研究所；醋酸潑尼松片，浙江仙琚制藥股份有限公司生產。

1.2?實驗動物：SD大鼠，雄性，體重180-220g，共60只，由河南省實驗動物中心提供，實驗動物生產許可證號SCXK(豫)2010-0002。

2方法。