[發(fā)明專利]吡侖帕奈中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410661618.2
• 申請日: 2014-11-19
• 公開（公告）號: CN104356056A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 包金遠(yuǎn);徐峰;吳啟光;蔣玉偉;張孝清
• 申請（專利權(quán)）人: 南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D213/64
• 分類號: C07D213/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

????本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡侖帕奈中間體5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制備方法。?

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背景技術(shù)

????吡侖帕奈(Perampanel)，化學(xué)名為3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,?2-?二氫吡啶-2-酮水合物，是一種α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-?5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate?acid,?AMPA)受體拮抗劑，它通過抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性，減少神經(jīng)元過度興奮。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)具有該作用機(jī)制的抗癲癇藥物，臨床用于12歲及以上癲病部分性發(fā)作患者的輔助治療，由日本衛(wèi)材（Eisai）研發(fā)上市，于2012年10月獲美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名Fycompa。?

文獻(xiàn)報(bào)道了以下兩種吡侖帕奈的合成方法：?

方法一：2,?5-二溴吡啶（11）經(jīng)甲醇鈉取代，生成5-溴-2-甲氧基吡啶（12），12與丁基鋰和硼酸酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成2-甲氧基-5-吡啶硼酸（13），13與2-溴吡啶反應(yīng)，生成2-甲氧基-5-（2-吡啶基）吡啶（14），或者12與2-吡啶基三叔丁基錫直接反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成14，14經(jīng)氫溴酸脫除甲基，生成5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮（16），16與苯硼酸反應(yīng)，在經(jīng)NBS溴代，轉(zhuǎn)化成3-(2-氰基苯基)-5-溴-1-苯基-1,?2-?二氫吡啶-2-酮（8），8與2-氰基苯硼酸丙二醇酯（7）反應(yīng)，制得吡侖帕奈。合成路線如下：

方法二：2,?5-二溴吡啶（11）經(jīng)甲醇鈉取代，生成5-溴-2-甲氧基吡啶（12），12與丁基鋰和硼酸酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成2-甲氧基-5-吡啶硼酸（13），13與2-溴吡啶反應(yīng)，生成2-甲氧基-5-（2-吡啶基）吡啶（14），或者12與2-吡啶基三叔丁基錫直接反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成14，14經(jīng)氫溴酸脫除甲基，生成5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮（16），16經(jīng)NBS溴代和甲基保護(hù)，再與2-氰基苯硼酸丙二醇酯（7）反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-2-甲氧基吡啶（21），21經(jīng)TMSCl脫除甲基，再與苯硼酸（5）反應(yīng)，制得吡侖帕奈。合成路線如下：

通過對以上文獻(xiàn)報(bào)道合成方法的分析，我們發(fā)現(xiàn)化合物16，即5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮，是制備吡侖帕奈的關(guān)鍵中間體。上述文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法中，方法一中，制備化合物13時(shí)，需要使用丁基鋰，要求超低溫反應(yīng)（<-70℃），或者使用劇毒錫試劑，同樣導(dǎo)致操作復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。方法二中，同樣使用了劇毒錫試劑，而且需要經(jīng)過甲基保護(hù)和脫除保護(hù)，使得制備工藝路線延長，增加了生產(chǎn)周期，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮作為吡侖帕奈重要的中間體，市場上沒有銷售，現(xiàn)有的制備方法較少，急需尋找一種生產(chǎn)成本低、工藝簡單、適合工業(yè)化生產(chǎn)的新工藝。?

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發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種吡侖帕奈中間體5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制備方法。?

本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：?

一種吡侖帕奈中間體5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制備方法，合成路線如下所示：

吡侖帕奈中間體5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制備包括如下步驟：

????A、將化合物（BL03）加入多聚磷酸中，加入N,N二甲基丙烯醛，然后加入乙酸銨或甲酸銨任意一種反應(yīng)得到化合物（BL04），80-100℃反應(yīng)3～5h。

B、將反應(yīng)體系冷卻至室溫，加入冰水?dāng)嚢瑁缓蠹尤霘溲趸c或氫氧化鉀，80～100℃反應(yīng)2～4h得到5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮。?

進(jìn)一步地，步驟A中多聚磷酸的用量為化合物（BL03）重量的5～10倍；?

N,N二甲基丙烯醛與化合物（BL03）的摩爾比為（1.1：1）～（1.5：1）；

乙酸銨或甲酸銨的用量為化合物（BL03）重量的2.5～2.9倍。

步驟B中，氫氧化鈉或氫氧化鉀的重量為多聚磷酸的1～2倍。?

本發(fā)明還提供了化合物（BL03）的制備方法，技術(shù)方案如下所示：?