[發明專利]一種鹽酸帕羅西汀的生產工藝

在審

• 申請號: 201410658867.6
• 申請日: 2014-11-18
• 公開（公告）號: CN104447714A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 彭超
• 申請（專利權）人: 成都醫路康醫學技術服務有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 曹晉玲;劉雪蓮

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及一種鹽酸帕羅西汀的生產工藝。

背景技術

帕羅西汀，(-)-反-4-(4-氟苯基)-3-[[3,4-(甲二氧基)苯氧基]甲基]-哌啶。本品是一種選擇性5-HT再攝取抑制劑，常用劑量時，對其他遞質無明顯影響。通過阻止5-HT的再吸收而提高神經突觸間隙內5-HT的濃度，從而產生抗抑郁作用。帕羅西汀通過抑制腦神經原5-TH再攝取而發揮藥效，選擇性較氟西汀、舍曲林或氯丙咪嗪強。對膽堿能、組胺或腎上腺能受體的親合力低，抗膽堿性、心血管不良反應小于三環類抗抑郁劑。無認知功能或精神運動性障礙。短期或長期治療血液學、生物化學和泌尿系統參數，無特殊的改變。

美國專利US4007196首先公開了此化合物以及其用途，隨后歐洲專利EP0223403又公開了其合成路線。但從N-甲基帕羅西汀到帕羅西汀的關鍵反應過程一直合成的難點。雖然相關的專利文獻也對此反應進行研究，但總體都呈現收率偏低，N-甲基帕羅西汀反應不完全等問題。

發明內容

本發明的主要目的是針對現有技術中存在的N-甲基帕羅西汀反應不完全，進而導致鹽酸帕羅西汀收率低的問題，提供一種鹽酸帕羅西汀收率高的新的生產工藝。本發明同時還對帕羅西汀粗品的精制工藝進行了系統的篩選工作

為了實現上述發明目的，本發明提供了以下技術方案：

一種鹽酸帕羅西汀的生產工藝，包括以下步驟：

將N-甲基帕羅西汀與脫甲基試劑反應，水解，鹽酸酸化成鹽得到鹽酸帕羅西汀粗品，再通過結晶精制得到符合藥用標準的鹽酸帕羅西汀成品。其反應方程式如下：

所述脫甲基試劑為氯甲酸乙烯酯，反應為無水反應，反應溶劑為甲苯，水解反應的試劑為氫氧化鉀，水解時間為20～24小時，酸化試劑為8-10N的鹽酸。

所述N-甲基帕羅西汀與氯甲酸乙烯酯的摩爾比為1:1.5～1:2，根據反應比例設計，脫甲基試劑略微過量，保證反應的完全，防止因為未反應而沒有脫去甲基的N-甲基帕羅西汀成為雜質，影響后續結晶純化處理。N-甲基帕羅西汀與甲苯的投料比例為1:8～1:15。

N-甲基帕羅西汀與氯甲酸乙烯酯的反應時間為6～8小時，優選7～8小時。反應溫度為80～90℃，優選83-88℃，保證氯甲酸乙烯酯的反應迅速完全。

所述水解投入氫氧化鉀進行水解，氫氧化鉀投料為2～3倍當量，水解時間為20～48小時，優選為20～24小時。水解完成后，加入鹽酸調節pH，將溶液pH值調至1～3，使帕羅西汀轉變為鹽酸帕羅西汀。

在結晶精制得到符合藥用標準的鹽酸帕羅西汀成品過程中，鹽酸帕羅西汀粗品精制過程的結晶溶液為丙酮。丙酮的投料量為10～15倍當量，優選10倍量。適量的丙酮溶解粗品帕羅西汀可以保證溶解速度，提高效率，同時也控制完全溶解后的溶液中帕羅西汀的濃度適宜，在降溫結晶時能夠快速完全析出，減少不必要的結晶損耗。

丙酮溶清帕羅西汀粗品的溫度為60～70℃，應當避免過高的溶清溫度，減少不必要的副反應，避免變質帶來新的雜質。優選的，粗品完全溶清后加入2％～5％的活性炭脫色30～60分鐘，更優選的，加入活性炭后回流脫色。

粗品帕羅西汀經過丙酮處理后，進行析晶，析晶溫度為0～5℃，析晶溫度不宜太低，更低的析晶溫度雖然可以加快帕羅西汀的析出速度，但也會導致精制得到的帕羅西汀中雜質含量大大增加，最優選0-4℃。

與現有技術相比，本發明的有益效果：

本發明的鹽酸帕羅西汀生產工藝，通過采用氯甲酸乙烯酯做為脫甲基試劑，并且篩選出了具體的工藝參數，反應的收率和純度都了很大的提高。并對后續精制過程中，析晶溶劑、析晶條件做了系統的優化調整，提高了鹽酸帕羅西汀的產率和純度，相比于現有技術總收率提高20～25％，且產品的純度也有極大的提升，可以達到優級純度，保證藥物制劑的品質穩定與安全控制。

本發明采用工業化易得的氯甲酸乙烯酯為脫甲基試劑，反應條件溫和，總收率達到90％以上。進而采用丙酮精制后，能夠很好的去除掉大部分雜質，得到純白色的的晶體粉末，鹽酸帕羅西汀含量達到99.8％以上。

具體實施方式

下面結合試驗例及具體實施方式對本發明作進一步的詳細描述。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。本發明中未特別說明的液體反應試劑比例均為體積比。釋義：1N鹽酸＝1mol/L的稀鹽酸。丙酮的投料量為10～15倍當量，相對于鹽酸帕羅西汀粗品的10倍體積質量比(ml/g)。