[發明專利]一種含氮七元環衍生物的工業生產方法

有效

• 申請號: 201410658544.7
• 申請日: 2014-11-18
• 公開（公告）號: CN104447687A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 王志訓
• 申請（專利權）人: 王志訓
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D243/08;C07D243/16
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 杜蔚瓊

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體地，涉及一種含氮七元環衍生物的工業生產方法。

背景技術

含氮七元環衍生物被廣泛的應用于電子、生物、醫藥、材料等多種領域。

如咪達唑侖，作為一種抗焦慮、鎮靜、安眠、肌肉松弛、抗驚厥作用的藥品。由于藥理作用快，代謝滅活快，持續時間短，被廣泛的應用于治療各種失眠癥、睡眠節律障礙，注射劑還被廣泛用于內窺鏡檢查及手術前給藥。因此，其藥物前體往往受到制藥領域的廣泛關注。

最常用的藥物中間體如下結構式所示：

但是現有的制備方法中，針對該化合物的合成方法如下方程式所示：

從上述合成路線中可以發現，現有的技術中，針對該化合物的合成往往存在合成路線冗長、步驟復雜、副產物復雜、分離不易等問題，進而降低了生產效率、提高了生產成本。

發明內容

本發明旨在克服上述缺陷，提供一種操作簡單、成本低廉、后處理方便、產率高、適用于工業生產的制造方法。

本發明提供了一種含氮七元環衍生物的工業生產方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在酸催化的條件下發生成環反應生成含氮七元環衍生物；

上述化合物A的結構式如下所示：

上述化合物B的結構式如下所示：

上述含氮七元環衍生物的結構式如下所示：

其中，上述R₁、R₂或R₃可選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基；

R₄可選自氨基、胺基、鹵素、羥基、羰基；

R₅可選自氨基、胺基、硝基。

本發明提供的一種含氮七元環衍生物的工業生產方法，還具有這樣的特點，即、上述R₁和R₂為成環狀結構；

該環狀結構可以為三元烷基環、取代的三元烷基環、三元雜環、取代的三元雜環；四元烷基環、取代的四元烷基環、四元雜環、取代的四元雜環、四元芳香環、取代的四元芳香環；五元烷基環、取代的五元烷基環、五元雜環、取代的五元雜環、五元芳香環、取代的五元芳香環；六元烷基環、取代的六元烷基環、六元雜環、取代的六元雜環、六元芳香環、取代的六元芳香環；喹啉環、取代的喹啉環等。

即、如下結構式所示的結構：

值得注意的是，在本發明中，當反應產物為三元或四元環時，容易破環，且副產物較多。

此外，本發明提供的一種含氮七元環衍生物的工業生產方法，還具有這樣的特點，即、上述化合物B還可以為如下結構式所示的化合物與氨氣的混合物，

其中,上述化合物與氨氣的摩爾比為1:2-4；

上述化合物與化合物A的摩爾比為0.8-1.5:1。

上述的含氮七元環衍生物為咪達唑侖中間體，其結構式如下所示：

當用于合成上述咪達唑侖中間體時，最優選的化合物A的結構式如下所示：

最優選的化合物B選自如下結構式所示的化合物之一：

值得指出的是，上述化合物B的結構中，NH₂基團之一或全部可以為羥基、鹵素和硝基取代。

本發明提供的一種含氮七元環衍生物的工業生產方法，還具有這樣的特點，即、具體生產工藝如下所示：

步驟一、將化合物A、化合物B和酸投入反應釜；

其中，上述化合物A和化合物B的摩爾比為1：0.8-1.5，優選為1：1-1.1。

上述酸的和化合物A的摩爾比為0.01-4，優選為0.1-3。

上述酸選自質子酸、路易斯酸中的任一一種。

在上述步驟一中，根據原料活性和對空氣敏感性的不同，可選擇將反應在保護氣的保護下進行。

當目標產物為上述咪達唑侖中間體時，無需氮氣保護。

在上述步驟一中，根據原料物理性質和投料量的不同，可選擇無溶劑反應或加入溶劑的反應，如需加入溶劑的情況，優選采用苯等可用于帶出反應過程中水分的溶劑。

當目標產物為上述咪達唑侖中間體時，在工業化大生產的前提下，無需溶劑可直接投料進行反應。

步驟二、在30-120℃的溫度下邊分水邊反應2-15小時；