[發明專利]一種貝洛替康長循環納米脂質體及其制備方法

有效

• 申請號: 201410657448.0
• 申請日: 2014-11-18
• 公開（公告）號: CN104367550A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 包金遠;張孝清;程曉佳;蔣玉偉
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4745;A61K47/34;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種貝洛替康脂質體組合物及其制備方法，具體涉及一種貝洛替康長循環納米脂質體及其制備方法。?

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背景技術

????喜樹堿是從植物喜樹中分離得到的一種天然生物堿，該化合物及其衍生物因可以抑制拓撲異構酶（I）而具有抗腫瘤活性。目前，已有若干種喜樹堿類衍生物應用于抗腫瘤臨床，其中，式（I）化合物(20S)-7-[2-(?異丙基氨基)?乙基]?喜樹堿鹽酸鹽，即貝洛替康，是拓撲異構酶Ⅰ抑制藥，已用于治療小細胞肺癌和卵巢癌。?

貝洛替康（belotecan，CKD-602、CamtobellTM），由韓國鐘根堂制藥公司研發，本品是半合成喜樹堿類似物-（20s）-7-（2-異丙氨基）-乙基喜樹堿鹽酸鹽，易溶于水，可制成注射液，2004年在韓國首次上市，用于治療卵巢癌和小細胞肺癌。由美國ALZA生物工程公司研制了貝洛替康長循脂質體制劑（S-CKD602、STEALTHTM）是貝洛替康經聚乙二醇修飾所制得的脂質體制劑，可在體內緩慢釋放出貝洛替康，使其療效延長，并可提高靶向性。?

脂質體(liposomes)也稱為微脂粒，是一種具有靶向給藥功能的新型藥物制劑。脂質體是利用磷脂雙分子層膜所形成的囊泡包裹藥物分子而形成的制劑。由于生物體質膜的基本結構也是磷脂雙分子層膜，脂質體具有與生物體細胞相類似的結構，因此有很好的生物相容性。可實現藥物體內靶向遞送，具有延長藥物作用時間、增加藥物的體內外穩定性、降低藥物毒性，增強藥理作用等諸多優點。?

????制備脂質體的方法主要有薄膜分散法、逆相蒸發法、冷凍干燥法、注入法、超聲波分散法等。目前脂質體用于包載脂溶性藥物較好，而包載水溶性藥物時脂質體時往往存在包封率較低，通常達不到80％包封率的最低要求。?

采用pH梯度法等主動載藥技術可以提高脂質體對于水溶性藥物包載量，但是主動載藥技術操作較為繁瑣，重現性差。?

此外，大多數制備方法得到的脂質體一般是呈液體狀態，其保存、運輸等均比較困難，易受環境條件變化的影響而出現絮凝、聚團、沉淀、藥物滲漏等問題，且在體內作用時間?

較短，影響制劑的有效、安全和穩定。

????本發明針對以上技術問題提供了一種新型的貝洛替康脂質體，與現有技術相比，本發明克服了脂質體的如上缺陷，制備方法簡單，藥物包封率較高，具有良好穩定性，在儲存期內足夠穩定，具有較好的緩釋效應的貝洛替康長循環納米脂質體。?

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發明內容

本發明的第一目的是提供一種貝洛替康長循環納米脂質體。?

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：?

一種貝洛替康長循環納米脂質體，包含藥物活性物質貝洛替康或其藥學上可接受的鹽、磷脂、膽固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-X，其中X為葉酸或馬來酰亞胺，所述的脂質體的粒徑為100～500nm；所述藥物活性物質與膽固醇、磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-X重量比例為1～2：0～8?：6～15：2～8，聚乙二醇的分子量為800～2000。

進一步地，所述磷脂選自1,2-二油酰基卵磷脂、甘油磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺或2-油酰-1-棕櫚錫甘油-3-磷酸膽堿中的一種或幾種。?

????本發明的第二個目的在于制備本發明中的貝洛替康長循環納米脂質體，具體實施方案包括以下步驟：?

????步驟一、采用注入法制備長循環空白脂質體：將磷脂、膽固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-X按照一定質量比溶于甲醇或乙醇中形成溶液A，其中X為葉酸或馬來酰亞胺，膽固醇、磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-X重量比例為0～8：6～15：2～8；在水浴攪拌下將溶液A注入濃度為0.20-0.35mol/L的硫酸銨溶液水化介質中；20～40℃條件下攪拌5～8h，形成空白脂質體；所得的空白脂質體的粒徑為100～500nm。

步驟二、將貝洛替康藥物濃度按磷脂/貝洛替康質量比為1～2：6～15?配制成貝洛替康溶液加入空白脂質體中，pH調節劑調節外相pH7.0～8.0，在20～35℃孵育10～15?min載藥即得貝洛替康長循環納米脂質體。?

其中步驟一中，所述磷脂選自1,2-二油酰基卵磷脂、甘油磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺或2-油酰-1-棕櫚錫甘油-3-磷酸膽堿中的一種或幾種，所述的聚乙二醇的分子量為800～2000。?

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-X為二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-聚乙二醇或者二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-葉酸中的一種。?