[發明專利]一種含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410657214.6
• 申請日: 2014-11-17
• 公開（公告）號: CN104370812A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 劉洋;丁勇;趙輝;王蕊;高留州;李濤;謝玉鎖;閆強;吳書敏;倪禮禮;胡國強
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D215/38
• 分類號: C07D215/38;C07D471/04;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 牛愛周

技術領域

本發明屬于雙氟喹諾酮衍生化合物技術領域，具體涉及一種含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，同時涉及一種含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的制備方法和應用。

背景技術

腫瘤是威脅人類生命健康的最大疾病之一。由于目前的抗腫瘤藥物毒性較大，患者的耐受性差，導致腫瘤疾病的治愈率低，因此，開發新型結構的抗腫瘤藥物日益迫切。雖然發現新藥的途徑有多種，但對現有藥物的結構修飾仍是目前新藥研發最成功和最經濟的策略。基于抗菌氟喹諾酮的作用靶酶—拓撲異構酶與哺乳動物體內相應的拓撲異構酶在序列和功能的相似性，可通過氟喹諾酮的結構修飾將其抗菌活性轉化為其抗腫瘤活性。同時，基于氟喹諾酮羧酸的結構特征，可轉化為氟喹諾酮醛或氫化氟喹諾酮等重要的合成活性中間體。考慮到醛和酮縮合的α，β-不飽和酮結構特征也是天然查爾酮類的重要結構單元，該類化合物具有多種藥理活性，是新藥開發的重要先導化合物。2個喹諾酮骨架結構單元通過醛-酮的羥-醛縮合反應構建成含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，試圖尋找新型的喹諾酮類抗腫瘤化合物。

發明內容

本發明的目的是提供一種含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，具有抗腫瘤的作用和功效。

本發明的第二個目的是提供一種含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的制備方法。

本發明的第三個目的是提供一種含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物在制備抗腫瘤藥物方面的應用。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：一種含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，所述含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物為具有如下結構通式(I)的化合物：

其中，R為H(氫原子)、甲基或乙基；

R₁為乙基、環丙基或氟乙基；

R₂為H(氫原子)、甲基或乙基；

R₃為H(氫原子)或甲基；

X為CH(碳氫基團)、N(氮原子)、F-C(氟取代的碳原子)或CH₃O-C(甲氧基取代的碳原子)。

所述的含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，為具有以下化學結構的化合物：

一種上述的含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的制備方法，是將式(III)所示的2,3-二氫氟喹諾酮與式(IV)所示的氟喹諾酮C-3甲醛加入溶劑中，于堿性條件下回流發生縮合反應，靜置、過濾、重結晶，即得式(I)所示的含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物；

式(III)中，R₁為乙基、環丙基或氟乙基，R₂為H(氫原子)、甲基或乙基，R₃為H(氫原子)或甲基，X為CH(碳氫基團)、N(氮原子)、F-C(氟取代的碳原子)或CH₃O-C(甲氧基取代的碳原子)；

式(IV)中，R為H(氫原子)、甲基或乙基。

式(III)所示的2,3-二氫氟喹諾酮是由式(II)所示的氟喹諾酮羧酸經硼氫化鈉還原脫羧制得；

式(II)中，R₁為乙基、環丙基或氟乙基，R₂為H(氫原子)、甲基或乙基，R₃為H(氫原子)或甲基，X為CH(碳氫)、N(氮原子)、F-C(氟取代的碳原子)或CH₃O-C(甲氧基取代的碳原子)；

式(IV)所示的氟喹諾酮C-3甲醛是由式(V)所示的含環丙基的氟喹諾酮羧酸，先經硼氫化鈉還原脫羧，再依次經甲酰化、氧化制成；

式(V)中，R為H、甲基或乙基。

詳細操作步驟可參照文獻(Kondo?H,Sakamoto?F,et?al.Studies?on?prodrugs.7.Synthesis?and?antimicrobial?activity?of?3-formyl-quinolone?derivatives,J.Med.Chem.1988,31(1):221-225.前藥的研究.喹諾酮-3-醛的合成及抗微生物活性)所述的方法。

具體制備過程如下：