[發明專利]一種伯位單羥基三甲基硅烷基二糖的合成方法

在審

• 申請號: 201410655465.0
• 申請日: 2014-11-18
• 公開（公告）號: CN104478980A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 崔艷麗;許珊珊;毛旸易;毛建衛
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07H23/00
• 分類號: C07H23/00;C07H1/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及糖類區域選擇性反應，即針對全三甲基硅烷基二糖為底物，采用區域選擇性反應一步合成伯位單羥基三甲基硅烷基二糖即2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基二糖衍生物。

背景技術

糖類化合物與核酸、蛋白質一起并稱為三大重要生命物質，在生物體內的信號傳導和生物識別等方面扮演著關鍵角色。糖類的化學合成具有重要的意義，對具有生理活性的寡糖的模擬合成不僅能驗證天然寡糖結構和生物功能的重要結論，而且進一步對其進行化學修飾，改變結構，研究其作用機理，能為合成自然界不存在、卻有更強生理功能的產物創造條件。但由于糖含有多個羥基，形成寡糖時又有多種連接方式，糖類衍生物的合成一直具有復雜性和難度。伯位不對稱修飾的二糖是糖衍生物合成的重要中間體之一，例如用于具有生物活性的海藻-6-磷酸，海藻-6-氨基酸的合成，還可作為寡糖合成的糖基化受體。

由于二糖中兩個伯羥基（6,6’）活性接近，伯位單羥基二糖衍生物合成通常具涉及多步繁瑣的保護-去保護和純化步驟。近年來，三甲基硅烷基（TMS）在糖化學中的應用受到越來越多的重視。已有文獻報道用2,3,4,2',3',4',6'-七-O-三甲基硅烷基-α,α-海藻糖為合成前體，合成相關具有生物活性的分子（Mina?R.?Narouz.,?et?al,?SYNLETT?2013,?24,?2271–2273）。文獻報道中選擇性脫除一個伯位三甲基硅烷基的方法主要是堿性水解法：全三甲基硅烷基保護的海藻糖在K₂CO₃/甲醇溶液低溫下（0–4℃）反應20分鐘。由于三甲基硅烷基作為糖的保護基在較強的酸或堿系統內不穩定，K₂CO₃作為催化劑堿性較強，很易帶來副反應，這種催化劑的缺點在已報道文獻（Fan,?W.；?Wu,?Y.；?Li,?X.?K.；?Yao,?N.；?Li,?X.；?Yu,?Y.?G.；?Hai,?L.?Eur.?J.?Med.?Chem.?2011,46,?3651–3661）中就有闡明，他們后來改用其他方法脫除TMS。現有技術還需低溫（0–4℃），獲得目標產物在反應中不易控制；在大規模反應中，需制冷輔助設備和耐腐蝕設備，條件相對苛刻。

以前脫除TMS基團的反應，常用酸或堿作為催化劑，反應不易控制，會腐蝕設備，反應后還需中和、去鹽等后處理麻煩。我們選用的弱酸弱堿鹽，也是在大量的鹽中的篩選后確定的，并且在選擇時初期就刻意避免采用堿性較強，或酸性較強的催化劑，力爭做到環保易行，反應結束無需中和反應等。我們發明的催化劑鹽是弱酸弱堿鹽，確立了脫除TMS基團的催化原理根本不同。

由于弱酸弱堿鹽是中性的，比較溫和，能在常溫下進行所需要的反應；這是弱酸弱堿鹽的本身性質決定的。因為大家公知TMS基團在較強的酸或堿系統內很不穩定，堿性較強的催化劑，或酸性催化劑如果不精細控制低溫，會引起其他TMS基團的脫除，需控制在零度左右下反應，并且不可避免地產生副產物。

溶劑的設計也是考慮作用的全三甲基硅烷基保護的二糖底物極性和催化劑的極性設計的。反應溶劑需要有一定的極性，才有利弱酸弱堿鹽的解離，進而起到催化反應；極性溶劑還有利TMS基團的脫除，再加上質子；糖底物極性相對小些，催化劑極性大，所以平衡考慮二者才選擇醇類、或一定極性的溶劑，這樣對此類反應比較合理，會有利于脫除反應，經過許多篩選實驗和對照實驗才確定對我們選用的催化劑和兩底物有利的反應溶劑，不是隨意選擇任何試劑都有利脫除TMS反應的進行。

發明內容

本發明公開了一種伯位單羥基三甲基硅烷基二糖的合成方法，以全三甲基硅烷基保護的二糖為底物，以乙酸銨作為6位三甲基硅烷基的選擇性脫除劑，克服現有技術的不足和缺陷。乙酸銨屬弱酸弱堿鹽，其作用于二糖的三甲基硅烷基時，作用溫和，區域選擇性好，反應條件是室溫，易控制反應。

本發明具體方案如下：

本發明公開了一種伯位單羥基三甲基硅烷基二糖的合成方法，室溫下，以乙酸銨作為三甲基硅烷基的選擇性脫除劑，以全三甲基硅烷基保護的二糖為底物，在溶劑中攪拌反應，使得二糖伯位上的一個三甲基硅烷基即被選擇性脫去，得到伯位單羥基三甲基硅烷基二糖。

作為進一步地改進，本發明所述的全三甲基硅烷基保護的二糖包括還原性二糖或非還原性二糖。

作為進一步地改進，本發明所述的還原性二糖是纖維二糖或乳糖，所述的非還原性二糖是海藻糖。