[發(fā)明專利]米力農(nóng)藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410654421.6
• 申請(qǐng)日: 2014-11-17
• 公開（公告）號(hào): CN105663034A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭璐;吳斌;李玲玲;姚書揚(yáng);高葦;葉龍;王文豐;蔡秋蓮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/444;A61K47/14;A61P9/04
• 代理公司: 上海序倫律師事務(wù)所 31276
• 代理人: 包文超

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物，尤其涉及一種含有有機(jī)酸的米力農(nóng)藥物組合物及其 制備方法。

背景技術(shù)

米力農(nóng)(milrinone)是人工合成的第2代PDEⅢ抑制藥，化學(xué)名為2-甲基-6-氧 基-1，6-二氫-(3，4′-雙吡啶)-5-甲腈，為氨力農(nóng)的二吡啶衍生物。臨床上適用于 對(duì)洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張劑治療無效或效果欠佳的各種原因引起的急、慢性頑固 性充血性心力衰竭。作用機(jī)理與氨力農(nóng)相同，口服和靜注均有效，兼有正性肌力作用 和血管擴(kuò)張作用。但其作用較氨力農(nóng)強(qiáng)10～30倍。耐受性較好。米力農(nóng)正性肌力作用 主要是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度增高，細(xì)胞內(nèi)鈣 增加，心肌收縮力加強(qiáng)，心排血量增加。而與腎上腺素β1受體或心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP 酶無關(guān)。其血管擴(kuò)張作用可能是直接作用于小動(dòng)脈所致，從而可降低心臟前、后負(fù)荷， 降低左心室充盈壓，改善左室功能，增加心臟指數(shù)，但對(duì)平均動(dòng)脈壓和心率無明顯影 響。米力農(nóng)的心血管效應(yīng)與劑量有關(guān)，小劑量時(shí)主要表現(xiàn)為正性肌力作用，當(dāng)劑量加 大，逐漸達(dá)到穩(wěn)態(tài)的最大正性肌力效應(yīng)時(shí)，其擴(kuò)張血管作用也可隨劑量的增加而逐漸 加強(qiáng)。

米力農(nóng)在水中幾乎不溶，制成注射液時(shí)，助溶劑及pH調(diào)節(jié)劑用量較大，助溶劑 的安全性和助溶效果尤為重要。采用無機(jī)酸作為助溶劑，鹽酸帶入的Cl-有可能引發(fā)高 氯血癥，磷酸、硫酸等助溶效果不佳；有機(jī)酸中，乳酸助溶效果較好，但乳酸是消旋 體，由L-乳酸和D-乳酸組成，由于人體內(nèi)只有代謝L-乳酸的酶，如果攝入過量D-乳 酸，會(huì)引起代謝紊亂甚至酸中毒。

在制備工藝中，由于米力農(nóng)幾乎不溶于水，在大生產(chǎn)過程中，存在所需溶解時(shí)間 長(zhǎng)，溶解不完全，不溶性微粒超標(biāo)等問題。

現(xiàn)有米力農(nóng)注射液的制備技術(shù)，除熱原采用活性炭吸附的方法，而活性炭對(duì)米力 農(nóng)的吸附量較大，在活性炭使用量為0.05％，吸附米力農(nóng)可達(dá)到約14％，需過量投料 才能保證米力農(nóng)注射液含量符合規(guī)定。過量投料引起生產(chǎn)成本大量增加，且活性炭在 吸附熱原的同時(shí)，本身也會(huì)引入過多不明物質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種米力農(nóng)藥物組合物，通過加入有機(jī)酸的技術(shù)手段提高米力 農(nóng)的溶解度。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種米力農(nóng)藥物組合物的制備方法，以減少活性炭除熱原過 程中對(duì)米力農(nóng)的大量吸附，降低產(chǎn)品的生產(chǎn)制造成本。

本發(fā)明提供一種米力農(nóng)組合物，含有L-乳酸或L-蘋果酸，其作為助溶劑及pH值調(diào)節(jié)劑。 L-乳酸的含量為1.90mg/mL～2.80mg/mL，L-蘋果酸的含量為1.50mg/mL～3.00mg/mL。

為保證米力農(nóng)注射液的不溶性微粒及細(xì)菌內(nèi)毒素復(fù)核規(guī)定，對(duì)L-乳酸和L-蘋果酸做了以 下規(guī)定：L-乳酸含甲醇不得超過50ppm，含細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于5EU/g；L-乳酸中含10μm以上 (≥10μm)的微粒不得過3000粒，含25μm以上(≥25μm)的微粒不得過300粒。L-蘋果 酸含細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于5EU/g。

本發(fā)明提供一種米力農(nóng)組合物的制備方法，其步驟包括

⑴濃配：

先稱取米力農(nóng)，1g米力農(nóng)，需相應(yīng)加入L-乳酸1.90g～2.80g或L-蘋果酸1.50g～3.00g， 在60℃～80℃條件下攪拌使米力農(nóng)在L-乳酸或L-蘋果酸中充分溶解，形成乳酸米力農(nóng)或蘋果 酸米力農(nóng)；

然后加入適量60℃～80℃的注射用水，相應(yīng)加入等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉8.5g～9.5g或葡萄糖 45g～55g，充分?jǐn)嚢韬螅a(bǔ)加注射用水以定容制得濃配液。

⑵除熱原：

以截留分子量范圍為3,000-10,000道爾頓的濾膜除去熱源，可選用的膜材料如：但不僅 限于聚砜(PS)、聚丙烯腈(PAN)、聚烯烴(P)和聚偏氟乙烯(PVDF)，這些膜材料單獨(dú)或 組合使用。

⑶稀配：

將濃配液泵入配液罐，補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌，循環(huán)過濾，檢查藥液的pH值，必 要時(shí)用L-乳酸或L-蘋果酸溶液調(diào)節(jié)藥液pH值至2.8～3.4范圍內(nèi)，循環(huán)過濾20分鐘。檢查中 間體，合格后經(jīng)0.2μm濾膜精濾。

⑷灌裝：

精濾液灌裝入安瓿瓶中，規(guī)格為5ml或10ml。

⑸滅菌：

溫度121℃，時(shí)間8～12分鐘。