[發明專利]卡格列凈中間體及其無定形的制備方法

有效

• 申請號: 201410653240.1
• 申請日: 2014-11-17
• 公開（公告）號: CN104402946B
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發明（設計）人: 田輝;張慶捷;于海州;余俊;楊寶海
• 申請（專利權）人: 連云港恒運藥業有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00;C07D409/10
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及化學合成領域，尤其涉及一種卡格列凈中間體及其無定形形式的制備方法。

背景技術

卡格列凈，化學名：(1S)-1,5-脫氫-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基] 甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS:842133-18-0，結構：

卡格列凈屬于SGLT2抑制劑，SGLT2抑制劑能增加糖尿病患者尿糖的排出以降低患者血糖,降低患者體質量，部分SGLT2抑制劑尚能夠改善胰島β細胞的分泌功能。2型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑治療高血糖的同時可能伴隨高血壓的改善。由于治療靶點只限于腎臟，潛在的對靶點以外的不良反應很小。目前臨床研究的數據表明 SGLT2抑制劑具有良好的藥效、安全性和耐受性，增加尿液中葡萄糖的排出成為一種新的治療2型糖尿病的方法。卡格列凈由Tanabe Seiyaku Co Ltd(由Mitsubishi Chemical(三菱田邊制藥)控股)開發。

目前，文獻公開的卡格列凈的制備方法及類似方法包括下列文獻報道：WO 2008069327A1；WO 2011047113A1；可總結為以下路線：

在該路線中，通常使用丙酮/水或乙醇/水得到卡格列凈半水合物形式。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備卡格列凈中間體及其無定形的方法。

本發明的目的在于提供一種卡格列凈中間體的制備方法，包括下列步驟：

將2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-內酯與2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩加入有機溶劑A中,在低溫條件下加入堿性試劑，反應完全后加入酸性醇溶液脫保護并酸處理，加入堿性溶液調pH值至7～8，靜置分出有機層，水層用有機溶劑B提取，合并有機層，洗滌、干燥、過濾、濃縮得油狀物，油狀物析晶、過濾，得到卡格列凈中間體(Ⅱ)。

所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-內酯與2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的摩爾比為1:1～2:1，優選1.8:1。

優選的，所述有機溶劑A選自四氫呋喃，苯，甲苯或乙醚的一種或多種，優選四氫呋喃和甲苯的混合溶劑；所述有機溶劑B選自乙酸乙酯,乙醚和二氯甲烷中的一種或多種，優選乙酸乙酯。

優選的，所述堿性試劑選自甲基鋰，正己基鋰，正丁基鋰或叔丁基鋰，優選正丁基鋰。

優選的，將堿性試劑加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸- δ-內酯與2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的混合有機溶劑中，即兩種反應原料在有機溶劑中混合之后再加入堿性試劑。

優選的，所述酸選自甲磺酸，三氟乙酸或對甲苯磺酸，優選甲磺酸。

優選的，所述正丁基鋰與2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基] 噻吩的摩爾比為2:1～3:1，優選2.2:1。

優選的，所述低溫條件的反應溫度為-65～-75℃。

優選的，所述析晶溶劑選自甲苯，四氫呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，正庚烷，優選甲苯/正庚烷。

優選的，所述甲苯和正庚烷體積比為1:2-1:10，優選1:5。

特別優選的反應方案是將2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸- δ-內酯與2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩加入到甲苯和四氫呋喃的混合溶劑中,在-65℃-75℃下加入正丁基鋰，-65℃-75℃下反應1～3小時，加入甲磺酸甲醇溶液，室溫攪拌12～18小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH值至7～8，靜置分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮得油狀物，油狀物用甲苯加熱溶清后滴加到快速攪拌的正庚烷溶液中析晶，過濾，得到卡格列凈中間體(Ⅱ)。

本發明的另一目的在于提供一種無定形卡格列凈的制備方法包括以下步驟：

將(1S)-1,5-脫氫-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇在良性溶劑中加熱溶清，滴加到快速攪拌的不良溶劑中，固體析出，滴畢后過濾，得到無定形卡格列凈。

所述良性溶劑指對卡格列凈溶解性好的溶劑，所述不良溶劑指對卡格列凈溶解性差的溶劑。

優選的，所述良性溶劑選自丙酮，乙醇，甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，更優選甲基叔丁基醚。